O Human Genom Projekt je pokazal, da je približno 1–2 % naših genoma tvori funkcionalne beljakovine, medtem ko ostaja vloga preostalih 98-99 % enigmatična. Raziskovalci so poskušali odkriti skrivnosti v zvezi z istim in ta članek osvetljuje naše razumevanje njegove vloge in posledic za človeškega zdravje in bolezni.
Od časa, ko Human Genom Projekt (HGP) je bil zaključen aprila 20031, se je mislilo, da s poznavanjem celotnega zaporedja človeškega genom, ki je sestavljen iz 3 milijard baznih parov ali "par črk", genoma bo odprta knjiga, s pomočjo katere bi lahko raziskovalci natančno ugotovili, kako kompleksen organizem kot a človeškega gre za dela, ki bodo sčasoma pripeljala do odkritja naših nagnjenosti k različnim vrstam bolezni, izboljšala naše razumevanje zakaj se bolezen pojavi in tudi iskanje zdravila zanje. Vendar pa je situacija postala zelo zapletena, ko so znanstveniki uspeli dešifrirati le del tega (samo ~1-2%), ki tvori funkcionalne proteine, ki odločajo o našem fenotipskem obstoju. Vloga 1-2 % DNK pri izdelavi funkcionalnih proteinov sledi osrednji dogmi molekularne biologije, ki pravi, da se DNK najprej kopira, da nastane RNK, zlasti mRNA, s postopkom, imenovanim transkripcija, ki mu sledi proizvodnja proteina z mRNA s translacijo. V jeziku molekularnega biologa je to 1-2 % človeškega genoma kode za funkcionalne proteine. Preostalih 98-99 % se imenuje "junk DNA" ali "dark". pomembno', ki ne proizvaja nobenega od zgoraj omenjenih funkcionalnih proteinov in se prenaša kot 'prtljaga' vsakič, ko a človeškega bitje se rodi. Da bi razumeli vlogo preostalih 98–99 % genoma, projekt ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements).2 je septembra 2003 lansiral National Human Genom Raziskovalni inštitut (NHGRI).
Ugotovitve projekta ENCODE so pokazale, da večina temnih pomembno'' sestavljajo nekodirajoča zaporedja DNA, ki delujejo kot bistveni regulativni elementi z vklopom in izklopom genov v različnih vrstah celic in ob različnih časovnih točkah. Prostorsko in časovno delovanje teh regulacijskih zaporedij še vedno ni povsem jasno, saj so nekateri od teh (regulativnih elementov) zelo daleč stran od gena, na katerega delujejo, medtem ko so v drugih primerih lahko blizu skupaj.
Sestava nekaterih regij človeškega genoma je bil znan že pred lansiranjem Human Genom Projekt v teh ~8 % človeškega genoma izhaja iz virusnih genomi vgrajen v naš DNK kot človeškega endogeni retrovirusi (HERV)3. Ti HERV so vpleteni v zagotavljanje prirojene imunosti na ljudje tako, da delujejo kot regulatorni elementi za gene, ki nadzorujejo delovanje imunskega sistema. Funkcionalni pomen teh 8 % so potrdili izsledki projekta ENCODE, ki kažejo, da večina 'temnih pomembno delujejo kot regulativni elementi.
Poleg ugotovitev projekta ENCODE je na voljo ogromna količina raziskovalnih podatkov iz zadnjih dveh desetletij, ki kažejo na verjetno regulativno in razvojno vlogo »temne pomembno'. Uporaba Genom- širše asociacijske študije (GWAS) je bilo ugotovljeno, da je večina nekodirajočih regij DNK povezanih s pogostimi boleznimi in lastnostmi.4 in razlike v teh regijah delujejo tako, da uravnavajo nastanek in resnost velikega števila kompleksnih bolezni, kot so rak, bolezni srca, možganske motnje, debelost, med mnogimi drugimi5,6. Študije GWAS so tudi pokazale, da se večina teh nekodirajočih zaporedij DNK v genomu prepiše (pretvori v RNA iz DNK, vendar ne prevede) v nekodirajoče RNA in motnje njihove regulacije vodijo do različnih učinkov, ki povzročajo bolezni.7. To kaže na sposobnost nekodirajočih RNA, da igrajo regulativno vlogo pri razvoju bolezni8.
Poleg tega nekatere temne snovi ostanejo kot nekodirajoča DNK in delujejo na regulativni način kot ojačevalci. Kot pove že beseda, ti ojačevalci delujejo tako, da povečajo (povečajo) izražanje določenih beljakovin v celici. To je bilo dokazano v nedavni študiji, kjer zaradi ojačevalnih učinkov nekodirajoče regije DNK bolniki postanejo dovzetni za kompleksne avtoimunske in alergijske bolezni, kot je vnetna črevesna bolezen.9,10, kar vodi do identifikacije novega potencialnega terapevtskega cilja za zdravljenje vnetnih bolezni. Ojačevalci v "temni snovi" so bili vpleteni tudi v razvoj možganov, kjer so študije na miših pokazale, da izbris teh regij vodi do nenormalnosti v razvoju možganov.11,12. Te študije nam lahko pomagajo bolje razumeti kompleksne nevrološke bolezni, kot sta Alzheimerjeva in Parkinsonova bolezen. Pokazalo se je tudi, da ima 'temna snov' vlogo pri razvoju raka v krvi13 kot sta kronična mielocitna levkemija (CML) in kronična limfocitna levkemija (CLL).
Tako 'temna snov' predstavlja pomemben del človeškega genoma kot prej ugotovljeno in neposredno vpliva človeškega zdravje z igranjem regulativne vloge pri razvoju in nastanku človeškega bolezni, kot je opisano zgoraj.
Ali to pomeni, da je celotna 'temna snov' prepisana v nekodirajoče RNA ali pa igra vlogo ojačevalca nekodirajoče DNK, tako da deluje kot regulatorni elementi, povezani z nagnjenostjo, začetkom in variacijami v različnih boleznih, ki povzročajo ljudje? Študije, izvedene do zdaj, kažejo močno prevlado za isto in več raziskav v prihodnjih letih nam bo pomagalo natančno razmejiti funkcijo celotne 'temne snovi', kar bo vodilo do identifikacije novih tarč v upanju, da bomo našli zdravilo za izčrpavajoče bolezni, ki prizadenejo človeško raso.
***
Reference:
1. »Dokončanje projekta človeškega genoma: pogosta vprašanja«. Narodni človek Genom Raziskovalni inštitut (NHGRI). Na voljo na spletnem naslovu https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Dostop 17. maja 2020.
2. Smith D., 2017. Skrivnostnih 98 %: Znanstveniki želijo osvetliti 'temni genom'. Na voljo na spletu na https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Dostop 17. maja 2020.
3. Soni R., 2020. Ljudje in virusi: kratka zgodovina njihovega kompleksnega odnosa in posledic za COVID-19. Scientific European Objavljeno 08. maja 2020. Dostopno na spletu na https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Dostop 18. maja 2020.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. Sistematična lokalizacija pogostih variacij, povezanih z boleznijo, v regulativni DNK. znanost. 2012, 7. sep.;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Katalog objavljenih študij združevanja na ravni genoma. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Potencialne etiološke in funkcionalne posledice lokusov povezovanja na ravni genoma za človeške bolezni in lastnosti. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y in Kapranov P. RNK temne snovi osvetljuje uganko študij povezav na celotnem genomu. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Odkrivanje vloge genomske »temne snovi« pri človeških boleznih. J Clin Invest. 2012;122 (5)1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Inštitut Babraham 2020. Odkrivanje, kako regije 'temne snovi' genoma vplivajo na vnetne bolezni. Objavljeno 13. maja 2020. Dostopno na spletu na https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Dostop 14. maja 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. Distalni ojačevalec pri rizičnem lokusu 11q13.5 spodbuja supresijo kolitisa s celicami Treg. Narava (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et al. 2018. Za normalen razvoj so potrebni ultra konzervirani ojačevalci. Celica 172, številka 3, P491-499.E15, 25. januar 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. DNK 'temne snovi' vpliva na razvoj možganov DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Temne snovi so pomembne: razlikovanje subtilnih krvnih rakov z uporabo najtemnejše DNK DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
