Široka paleta možnih terapevtskih učinkov Selegilina

Selegilin je ireverzibilni zaviralec monoaminooksidaze (MAO) B¹. monoaminski nevrotransmiterji, kot je serotonin, dopamin in norepinefrin, sta derivata aminokislin². Encim monoamin oksidaza A (MAO A) primarno oksidira (razgradi) serotonin in norepinefrin v možganih, medtem ko monoaminooksidaza B (MAO B) predvsem oksidira feniletilamin, metilhistamin in triptamin.³. MAO A in B razgrajujeta dopamin in tiramin³. Zaviranje MAO poveča količine monoaminskih nevrotransmiterjev v možganih s preprečevanjem njihove razgradnje³. Zaviralci MAO (MAOI) so lahko selektivni za A ali B različico encima pri nizkih odmerkih, vendar ponavadi izgubijo selektivnost za določen MAO pri višjih odmerkih³. Poleg tega se lahko zaviralci MAO reverzibilno ali ireverzibilno vežejo na MAO, da zavirajo delovanje encima.⁴, pri čemer je slednji ponavadi močnejši.

Zaviralci MAO so se sčasoma zmanjšali v uporabi zaradi razvoja zdravil, ki selektivno ciljajo na različne nevrotransmiterje, saj lahko zaviralci MAO povzročijo povečan tiramin zaradi zaviranja njegove razgradnje in lahko pride do hipertenzivne krize, ki jo povzroča tiramin⁵. Zaradi tega tveganja je treba bolnikovo prehrano natančno spremljati glede živil, bogatih s tiraminom, kar je neprijetno, in lahko pride do številnih interakcij med zdravili, ko se zaviralec MAO uporablja z drugim zdravilom, ki vpliva na ravni nevrotransmiterjev, kar je lahko potencialno nevarno, na primer v primerih zelo visok serotonin ali serotoninski sindrom⁶.

Selegilin je staro odkritje in je bil prvič sintetiziran leta 1962¹. Selektivno cilja na MAO B v majhnih odmerkih, prav tako pa se zdi, da ne zvišuje nevarno ravni tiramina, ki povzroča hipertenzija pri sočasnem zaužitju hrane, bogate s tiraminom; namesto tega na splošno znižuje krvni tlak¹. Poleg tega ni strupen za jetra in se zdi, da podaljša pričakovano življenjsko dobo Parkinsonova bolezen (PD) bolniki¹. V študiji je odložil potrebo po levodopi pri PD za približno 9 mesecev v primerjavi z antioksidantom tokoferolom, verjetno zaradi učinkov zdravila, ki povečuje dopamin, kot so opazili v posmrtnih možganih bolnikov s selegilinom s povišanimi ravnmi dopamina.¹. Poleg tega selegilin sam po sebi zmanjša oksidativni stres in deluje kot nevroprotektant z nevrotrofičnim in antiapoptotičnim delovanjem.¹.

Selegilin izboljša tudi motorične funkcije, spominske funkcije in inteligenco pri bolnikih s PD⁷. Pri otrocih z motnjo pomanjkanja pozornosti/hiperaktivnosti (ADHD) je selegilin zmanjšal simptome ADHD z izboljšanjem vedenja, pozornosti in učenja novih informacij brez opaznih stranskih učinkov.⁸. Pri mladostnikih z depresijo je opazno znatno zmanjšanje simptomov depresije pri transdermalnem dajanju selegilina⁹. Kadar se uporablja za zdravljenje velike depresivne motnje (MDD), namesto da povzroča spolne stranske učinke, kot so sodobni antidepresivi, ki povečujejo izpostavljenost serotoninu¹⁰, je imel selegilin pozitiven učinek na povečanje rezultatov na večini testov spolne funkcije¹¹ verjetno zaradi njegovih dopaminergičnih učinkov.

Zaviralci MAO-B, kot sta selegilin in razagilin, ponavadi upočasnijo hitrost napredovanja nevrodegenerativnih bolezni¹, oba pa imata običajno podobno učinkovitost pri zdravljenju PD¹². Vendar pa je v modelu miši selegilin v nasprotju z razagilinom pokazal antidepresivne učinke, tudi če sta bili obe zdravili usklajeni z odmerkom za zaviranje MAO¹³, kar kaže na koristi selegilina, ki niso povezane z inhibicijo MAO. Selegilin je povečal tudi sinaptično plastičnost v medialnem prefrontalnem korteksu miši z imitirano PD¹³, potencialno zaradi opaženega pozitivnega učinka zdravila na nevrotrofične dejavnike, kot so živčni rastni faktor, nevrotrofični faktor, ki izvira iz možganov in nevrotrofični faktor, pridobljen iz glialnih celic¹⁴. Nazadnje, selegilin je mogoče razlikovati kot edinstven MAOI zaradi njegovih zanimivih presnovkov, ki vključujejo l-amfetaminu podobna in l-metamfetaminu¹⁵, kar lahko prispeva k edinstvenim učinkom selegilina. Kljub tem presnovkom je bila predlagana uporaba za zdravljenje zlorabe psihostimulantov in prenehanja kajenja, saj se domneva, da ima selegilin majhen potencial zlorabe v kliničnem okolju.¹⁵.

***

Reference:  

1. Tábi, T., Vécsei, L., Youdim, MB, Riederer, P., & Szökő, É. (2020). Selegilin: molekula z inovativnim potencialom. Journal of Neural Transmission (Dunaj, Avstrija: 1996), 127(5), 831-842. https://doi.org/10.1007/s00702-019-02082-0 

2. Science Direct 2021. Monoamin. Na voljo na spletu na https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/monoamine  

3. Sub Laban T, Saadabadi A. Zaviralci monoamin oksidaze (MAOI) [Posodobljeno 2020. avgusta 22]. V: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; januar 2021. Na voljo od: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539848/ 

4. Rudorfer MV. Zaviralci monoaminooksidaze: reverzibilni in ireverzibilni. Psychopharmacol Bull. 1992;28(1):45-57. PMID: 1609042. Dostopno na spletu na https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1609042/  

5. Sathyanarayana Rao, T. S., & Yeragani, V. K. (2009). Hypertensive crisis and sir. Indijski psihiatrični časopis, 51(1), 65-66. https://doi.org/10.4103/0019-5545.44910 

6. Science Direct 2021. Inhibitor monoamin oksidaze. Na voljo na spletu na https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/monoamine-oxidase-inhibitor  

7. Dixit SN, Behari M, Ahuja GK. Učinek selegilina na kognitivne funkcije pri Parkinsonovi bolezni. J Assoc Physicians Indija. 1999 avgust;47(8):784-6. PMID: 10778622. Dostopno na spletu na https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10778622/  

8. Rubinstein S, Malone MA, Roberts W, Logan WJ. S placebom kontrolirana študija, ki je preučevala učinke selegilina pri otrocih z motnjo pomanjkanja pozornosti/hiperaktivnosti. J Otroški adolesk Psychopharmacol. 2006 avgust;16(4):404-15. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2006.16.404  PMID: 16958566.  

9. DelBello, MP, Hochadel, TJ, Portland, KB, Azzaro, AJ, Katic, A., Khan, A., & Emslie, G. (2014). Dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija transdermalnega sistema selegilina pri depresivnih mladostnikih. Časopis za otroško in mladostniško psihofarmakologijo, 24(6), 311–317. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2013.0138 

10. Jing, E., & Straw-Wilson, K. (2016). Spolna disfunkcija pri selektivnih zaviralcih ponovnega privzema serotonina (SSRI) in možne rešitve: pregled narativne literature. Zdravnik za duševno zdravje, 6(4), 191–196. DOI: https://doi.org/10.9740/mhc.2016.07.191 

11. Clayton AH, Campbell BJ, Favit A, Yang Y, Moonsammy G, Piontek CM, Amsterdam JD. Simptomi spolne disfunkcije pri bolnikih, zdravljenih zaradi hude depresivne motnje: metaanaliza, ki primerja transdermalni sistem selegilina in placebo z uporabo lestvice, ki jo ocenjuje bolnik. J Clin Psihiatrija. 2007 december;68(12):1860-6. DOI: https://doi.org/10.4088/jcp.v68n1205 . PMID: 18162016. 

12. Peretz, C., Segev, H., Rozani, V., Gurevich, T., El-Ad, B., Tsamir, J., & Giladi, N. (2016). Primerjava terapij s selegilinom in razagilinom pri Parkinsonovi bolezni: študija iz resničnega življenja. Klinična nevrofarmakologija, 39(5), 227–231. DOI: https://doi.org/10.1097/WNF.0000000000000167  

13. Okano M., Takahata K., Sugimoto J in Muraoka S. 2019. Selegilin povrne sinaptično plastičnost v medialni prefrontalni skorji in izboljša ustrezno depresiji podobno vedenje pri mišjem modelu Parkinsonove bolezni. Spredaj. Obnašanje Neurosci., 02. avgust 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00176  

14. Mizuta I, Ohta M, Ohta K, Nishimura M, Mizuta E, Hayashi K, Kuno S. Selegilin in desmetilselegilin spodbujata sintezo NGF, BDNF in GDNF v gojenih mišjih astrocitih. Biochem Biophys Res Commun. 2000, 29. december; 279 (3): 751-5. doi: https://doi.org/10.1006/bbrc.2000 . 4037. PMID: 11162424. 

15. Yasar, S., Gaál, J., Panlilio, LV, Justinova, Z., Molnár, SV, Redhi, GH, & Schindler, CW (2006). Primerjava vedenja pri iskanju drog, ki ga vzdržujejo D-amfetamin, L-deprenil (selegilin) ​​in D-deprenil po shemi drugega reda pri veveričjih opicah. Psihofarmakologija, 183(4), 413-421. https://doi.org/10.1007/s00213-005-0200-7 

***