Poskusi na miših kažejo, da je injiciranje z amino premoščenimi nukleinsko kislino modificiranih protismiselnih oligonukleotidov (amNA-ASO) v možgane močan in učinkovit pristop k ciljnemu proteinu SNCA za zdravljenje Parkinsonove bolezni.
Več kot 10 milijonov ljudi po vsem svetu trpi zaradi tega Parkinsonova bolezen – nevrodegenerativna motnja, pri kateri bolniki kažejo izgubo dopaminergičnih nevronov v možganov. Simptomi te bolezni vključujejo tresenje, togost mišic, upočasnjeno gibanje in izgubo drže. Natančen vzrok Parkinsonove bolezni ni jasen in domneva se, da imajo tako genetika kot okoljski sprožilci pomembne posledice. Ni zdravljenja, ki bi nadzorovalo nastanek in napredovanje tega Bolezen. Zdravljenja, ki so na voljo za Parkinsonovo bolezen Bolezen pomaga le pri obvladovanju simptomov.
Ključna značilnost Parkinsonove bolezni je prisotnost Lewyjevih telesc – skupkov snovi v notranjosti. možganov celice. Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo se povečana raven naravnega in običajnega proteina, imenovanega alfa-sinuklein (SNCA), kopiči v teh Lewyjevih telescih v obliki grudic, ki jih ni mogoče razgraditi. Ugotovljeno je, da povišane ravni SNCA povečajo tveganje za Parkinsonovo bolezen, saj povzroča disfunkcijo in toksičnost. SNCA je obetavno terapevtsko zdravilo za Parkinsonovo bolezen.
V študiji, objavljeni 21. maja leta Znanstvena poročila, so znanstveniki nameravali usmeriti alfa-sinuklein za novo možno zdravljenje Parkinsonove bolezni z uporabo genske terapije vivo poskusi. Preprečevanje izražanja tega ključnega proteina bi lahko odložilo začetek ali verjetno spremenilo potek bolezni. Protismiselni oligonukleotid (ASO) je potencialna genska terapija za ciljanje na gen SNCA. V trenutnem delu so si raziskovalci prizadevali izboljšati učinkovitost ASO za vivo poskusi. Po oblikovanju kratkih fragmentov DNK, ki so zrcalne slike odsekov genskega produkta alfa-sinukleina, so raziskovalci vzpostavili genetske fragmente z dodajanjem amino-premostitvenih elementov z uporabo amino radikalov za povezovanje molekul. Fragmenti, ki se zdaj imenujejo amino-mostjeni nukleinsko kislino modificirani protismiselni oligonukleotidi (amNA-ASO) imajo večjo stabilnost, manjšo toksičnost in večjo moč za ciljanje na SNCA. Izbrali so 15-nukleotidno zaporedje (po pregledu okoli 50 variant), ki uspešno zmanjša nivoje mRNA alfa-sinukleina za 81%. AmNA-ASO se je lahko vezal na njihovo ujemajoče se zaporedje mRNA in preprečil, da bi se genetske informacije prevedle v protein alfa-sinuklein.
To 15-nukleotidno amNA-ASO so testirali na mišjem modelu Parkinsonove bolezni, kjer so ga uspešno dostavili v možganov neposredno z intracerebroventrikularno injekcijo, ne da bi potrebovali pomoč kemičnih nosilcev. Prav tako je zmanjšal proizvodnjo α-sinukleina pri miših in tako zmanjšal resnost simptomov bolezni po približno 27 dneh dajanja. Samski injiciranje zmogel nalogo. Podobne rezultate so opazili pri človeških kultiviranih celicah v laboratoriju.
Trenutna študija kaže, da je genska terapija z uporabo alfa-sinukleina, ki cilja na amNA-ASO, obetavna terapevtska strategija za zdravljenje Parkinsonove bolezni in nekaterih drugih oblik demence. To je prva študija, ki je pokazala intracerebroventrikularno dajanje ASO (z uporabo amNA-ASO) brez potrebe po nosilcu ali konjugaciji za uspešno izločanje ravni SNCA in izboljšanje motorične funkcije pri živalskem modelu Parkinsonove bolezni.
***
{Izvirno raziskovalno nalogo lahko preberete s klikom na spodnjo povezavo DOI na seznamu citiranih virov}
Vir (i)
Uehara T. et al. 2019. Amido-premoščeni nukleinsko kislino (AmNA)-modificirani protismiselni oligonukleotidi, ki ciljajo na α-sinuklein kot nova terapija za Parkinsonovo bolezen. Znanstvena poročila. 9 (1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-43772-9
