Potencialna uporaba novih zdravil, ki ciljajo na GABA, pri motnjah zaradi uživanja alkohola

Uporaba GABA_B Agonist (GABA tipa B), ADX71441, je v predkliničnih preskušanjih povzročil znatno zmanjšanje vnosa alkohola. Droga je močno zmanjšala motivacijo za pitje in vedenje k iskanju alkohola.

Gama-aminobutirna kislina (GABA) je glavni zaviralni nevrotransmiter¹. GABA je eden od nevrotransmiterjev, na katerega signalizacijo vpliva alkohol² in je pomemben za izkazovanje fizioloških učinkov alkohola. Nedavno raziskovanje romana GABA_B (GABA tipa B) receptor pozitivni alosterični modulator (molekula, ki se veže na območje na receptorju zunaj aktivnega mesta, da poveča sposobnost molekul, da se vežejo na receptor, s čimer se poveča aktivacija receptorja) kaže obetavne prednosti pri zdravljenju alkohol motnja uporabe¹.

GABA tipa A (GABA_A) receptor je vključen tudi v učinke alkohola na centralni živčni sistem (CNS), saj etanol poveča delovanje GABA na GABA_A receptorji³. To potrjuje ugotovitev, da benzodiazepin, flumazenil, ki je negativni alosterični modulator GABA_A receptor (molekula, ki se veže na območje na receptorju zunaj aktivnega mesta, da zmanjša sposobnost molekul, da se vežejo na receptor, s čimer se zmanjša aktivacija receptorja), obrne opojne učinke etanola³. Poleg tega flumazenil odpravlja tudi povečanje agresivnosti in zaspanosti, ki se pojavi zaradi alkohola³ kar kaže, da GABA_A Receptor je tudi močno vpleten v fiziološke učinke alkohola in je učinkovita tarča pri blokiranju vedenjskih sprememb, ki jih povzroča etanol.

Vloga GABA_B Raziskan je bil tudi receptor pri uživanju alkohola in GABA_B receptorski agonist baklofen je bil odobren kot zdravljenje motenj zaradi uživanja alkohola pri Francija¹. GABA_B agonisti receptorjev povzročajo antikonvulzivne in anksiolitične učinke, baklofen pa se uporablja za zdravljenje spastičnosti¹. Baclofen zmanjša motivacijo glodalcev za samodajanje zdravil, ki povzročajo odvisnost, verjetno zaradi opaženega učinka zmanjšanja sproščanja dopamina, ki ga povzročajo morfij, kokain in nikotin v nucleus accumbens.¹ kjer sproščanje dopamina povzroči krepitev zasvojenega vedenja⁴. Vendar kljub GABA_B sposobnost agonista baklofena za pomoč pri zdravljenju motenj zaradi uživanja alkohola¹baklofen ima različne stranske učinke, kot so sedacija in razvoj tolerance, kar kaže na to, da GABA_B receptorsko pozitivni alosterični modulatorji (PAM) si lahko zaslužijo preskušanja za iskanje zdravila z boljšim terapevtskim indeksom¹.

Roman GABA_B PAM, ADX71441, je v preskušanjih na glodalcih povzročil znatno zmanjšanje vnosa alkohola (do 65 % z najvišjim odmerkom 200 mg/kg)¹. Droga je močno zmanjšala motivacijo za pitje in vedenje k iskanju alkohola¹, kar kaže na zaviranje dopaminskega odziva, ki ga povzroča alkohol, in s tem zmanjšano odvisnost. ADX71441 je povzročil tudi znatno zmanjšanje iskanja alkohola, ki ga povzročajo okolja, ki napovedujejo alkohol, in izpostavljenost stresu, kar kaže na terapevtsko uporabo pri preprečevanju ponovitve motnje zaradi uživanja alkohola, saj več kot 50 % bolnikov ponovi v samo 3 mesecih.¹. Predklinične študije kažejo na superiornost GABA_B PAM v smislu učinkovitosti proti stranskim učinkom. To upravičuje nadaljnje raziskave in testiranja za pripravo novih zdravil za zdravljenje motnje uživanja alkohola¹ , s čimer se zmanjša zloraba alkohola, ki povzroča veliko breme za zdravje in ekonomsko blaginjo po vsem svetu.

***

Reference:  

1. Eric Augier, nedavni napredek v potencialu pozitivnih alosteričnih modulatorjev GABA_B Receptor za zdravljenje motenj zaradi uživanja alkohola, Alkohol in alkoholizem, letnik 56, številka 2, marec 2021, strani 139–148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N. (2014). Nevrotransmiterji pri alkoholizmu: pregled nevrobioloških in genetskih študij. Indijski časopis o človeški genetiki, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Davies M. (2003). Vloga GABAA receptorjev pri posredovanju učinkov alkohola na centralni živčni sistem. Psihiatrični časopis & nevroznanost: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Na voljo na https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

***