Cepiva proti malariji: Ali bo nova tehnologija cepiva DNK vplivala na prihodnji tečaj?

Razvoj cepiva proti malariji je bil med največjimi izzivi pred znanostjo. Mosquirix^TM je WHO nedavno odobrila cepivo proti malariji. Čeprav je učinkovitost tega cepiva približno 37-odstotna, je to velik korak naprej, saj je to prvič, da je cepivo proti malariji zaživelo. Med drugimi kandidati za cepivo proti malariji je DNA Zdi se, da imajo cepiva, ki uporabljajo adenovirus kot ekspresijski vektor, z možnostjo zagotavljanja več antigenov malarije, velik potencial, saj je uporabljena tehnologija nedavno dokazala svojo vrednost v primeru cepiva Oxford/AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-2019) proti COVID-19.  

Cepiva proti malarija so se izkazali za izziv zaradi zapletene življenjske zgodovine parazita, ki kaže različne razvojne stopnje v gostitelju, ekspresijo velikega števila različnih beljakovin v različnih fazah, zapleteno prepletanje med biologijo parazita in imunostjo gostitelja, skupaj z pomanjkanje ustreznih virov in pomanjkanje učinkovitega globalnega sodelovanja zaradi razširjenosti bolezni v večinoma državah tretjega sveta. 

Vendar je bilo narejenih nekaj poskusov, da bi ustvarili in razvili učinkovito cepivo proti tej strašni bolezni. Vsi ti so bili razvrščeni kot prederitrocitni cepiva saj vključujejo protein sporozoita in ciljajo na parazita, preden ta vstopi v jetrne celice. Prvi se je razvil sevalno oslabljen Plasmodium falciparum cepivo proti sporozoitu (PfSPZ).¹ ki bi zagotovila zaščito pred P. falciparum okužba v malarija-naivni odrasli. To sta razvila GSK in Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) sredi sedemdesetih let prejšnjega stoletja, vendar ni ugledalo luči dneva, saj ni bila dokazana pomembna učinkovitost cepiva. Nedavna preskušanja 1970. faze, ki so bila izvedena na 2 dojenčkih, starih od 336 do 5 mesecev, da bi ugotovili varnost, prenašanje, imunogenost in učinkovitost cepiva PfSPZ pri dojenčkih z visoko stopnjo prenosa malarija okolje v zahodni Keniji (NCT02687373)², je pokazal tudi podobne rezultate, da čeprav je prišlo do od odmerka odvisno povečanja odzivov protiteles po 6 mesecih v skupinah z najnižjimi in najvišjimi odmerki, odzivi T celic niso bili zaznavni v vseh skupinah odmerkov. Zaradi pomanjkanja pomembne učinkovitosti cepiva je bilo odločeno, da se tega cepiva v tej starostni skupini ne uporablja. 

Drugo cepivo, ki sta ga razvila GSK in WRAIR leta 1984, je cepivo RTS,S, imenovano Mosquirix.^TM ki cilja na protein sporozoita in je prvo cepivo, ki je bilo podvrženo preskušanju faze 3³ in prvi, ki bo ocenjen v programih rutinske imunizacije na območjih, ki so endemična za malarijo. Rezultati tega preskušanja kažejo, da je bila pri otrocih, starih od 5 do 17 mesecev, ki so prejeli 4 odmerke cepiva RTS,S, učinkovitost proti malariji v 36 letih spremljanja 4-odstotna. RTS,S vsebuje R, ki se nanaša na osrednjo ponavljajočo se regijo, en sam visoko ohranjen tandem ponavljajoči se tetrapeptid NANP, T se nanaša na epitopa T-limfocitov Th2R in Th3R. Kombinirani RT peptid je genetsko spojen z N-terminalom površinskega antigena hepatitisa B (HBsAg), območjem »S« (površinsko). Ta RTS se nato so-izrazi v celicah kvasovk, da dobimo virusom podobne delce, ki na svoji površini prikazujejo tako protein sporozoita (regija ponavljanja R s T) kot S. Drugi del »S« je izražen kot nekondenzirani HBsAg, ki se spontano zlije na komponento RTS, od tod tudi ime RTS,S.  

Še eno cepivo, ki so ga razvili proti malarija ali je DNA-Oglasno cepivo, ki uporablja človeka adenovirus za izražanje proteina sporozoita in antigena (antigen apikalne membrane 1)⁴. Preskusi 2. faze so bili zaključeni na 82 udeležencih v nerandomiziranem odprtem preskušanju 1. do 2. faze za oceno varnosti, imunogenosti in učinkovitosti tega cepiva v Healthy Malarija-Naivni odrasli v ZDA. Najvišja dosežena sterilna imunost proti malarija po imunizaciji s tem podenotnim cepivom na osnovi adenovirusa je bil 27 %.  

V drugi študiji je bil človeški adenovirus spremenjen v adenovirus šimpanzov, drugi antigen, TRAP (lepilni protein, povezan s trombospondinom), je bil spojen na protein sporozoita in antigen apikalne membrane, da bi izboljšali zaščito.⁵. Odziv cepiva v tem cepivu s tremi antigenskimi podenotami je bil 25 % v primerjavi z –2 % v cepivu z dvema podenotama.  

Zgornje študije kažejo, da uporaba DNA večpodenota na osnovi adenovirusa cepiva lahko zagotovi boljšo zaščito (kot je omenjeno zgoraj) in tudi kot je to v študiji, prikazani z nedavnim cepivom Oxford/AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-2019 proti COVID-19, ki uporablja gensko spremenjen adenovirus kot vektor za izražanje spike proteina kot antigena. To tehnologijo je mogoče izkoristiti za izražanje več proteinskih tarč za ciljanje malarično parazit, preden okuži jetrne celice. Trenutno odobreno cepivo WHO uporablja drugačno tehnologijo. Vendar pa bo čas pokazal, kdaj bomo dobili učinkovito cepivo proti malariji, ki bo lahko poskrbelo za breme bolezni v afriških in južnoazijskih državah ter omogočilo svetu, da premaga to smrtonosno bolezen. 

*** 

Reference:

1. Clyde DF, Most H, McCarthy VC, Vanderberg JP. Imunizacija človeka proti malariji falciparum, ki jo povzroča sporozit. Am J Med Sci. 1973;266(3):169–77. Epub 1973/09/01. PubMed PMID: 4583408. DOI: https://doi.org/10.1097/00000441-197309000-00002 

2. Oneko, M., Steinhardt, LC, Yego, R. et al. Varnost, imunogenost in učinkovitost cepiva PfSPZ proti malariji pri dojenčkih v zahodni Keniji: dvojno slepo, randomizirano, s placebom kontrolirano preskušanje faze 2. Nat Med 27, 1636-1645 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01470-y 

3. Laurens M., 2019. Cepivo RTS,S/AS01 (Mosquirix™): pregled. Človek Cepiva & imunoterapevtiki. Zvezek 16, 2020 – številka 3. Objavljeno na spletu: 22. oktober 2019. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1669415 

4. Chuang I., Sedegah M., et al 2013. DNA Kodiranje cepiva proti malariji Prime/Adenovirus Boost P. falciparum CSP in AMA1 povzročata sterilno zaščito, povezano s celično posredovano imunostjo. PLOS One. Objavljeno: 14. februar 2013. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055571 

5. Sklar M., Maiolatesi, S., et al 2021. Tri-antigen Plasmodium falciparum DNA primarno – režim cepljenja proti malariji z adenovirusom je boljši od režima z dvema antigenoma in ščiti pred nadzorovano okužbo z malarijo pri zdravih odraslih, ki še niso bili okuženi z malarijo. PLOS ena. Objavljeno: 8. september 2021. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256980 

***