RNA ligaze igrajo pomembno vlogo pri popravljanju RNA in s tem ohranjajo celovitost RNA. Kakršna koli okvara pri popravljanju RNA v ljudje zdi se, da je povezan z boleznimi, kot sta nevrodegeneracija in rak. Odkritje romana človeškega beljakovine (C12orf29 na kromosomu 12) kot RNA ligaza je zato pomembna pri razvoju novih zdravljenj za takšne bolezni. Raziskovalci so predlagali, da se to poimenuje beljakovine kot RNA ligaza homo sapiensa (HsRnl).
Ligaza je encim ki katalizira združevanje ali ligacijo dveh molekul nukleinske kisline, tipično s hidrolizo. Na primer, DNA ligaza olajša spajanje DNA pramenov s kataliziranjem tvorbe fosfodiestrske vezi, s čimer igrajo ključno vlogo pri ohranjanju celovitosti genoma med procesom replikacije, rekombinacije in popravljanja DNK skozi celotno življenjsko dobo organizma. Podobno, RNA ligaza katalizira tvorbo fosfodiestrskih vezi med 3'-OH in 5'-P skupinami RNA molekule. Zato igra ključno vlogo pri RNA popravilo in vzdrževanje celične kondicije.
O Odkritje C12orf29 se je zgodil med identifikacijo AMPiliranega (adenozin monofosforiliranega) beljakovin s pristopom kemijske proteomike1. AMPilacija vključuje kovalentno pritrditev AMP na beljakovine stranske verige preko fosfodiestrskih vezi, v katerih ATP deluje kot ko-substrat. The beljakovine je velik 37 kDa in je sestavljen iz 325 aminokislin. Presenetljivo je, da je zelo ohranjen v višjih evkarioti v nižjih pa odsoten evkarioti kot je kvas. Funkcionalna analiza je pokazala, da ima 5'-3' RNA aktivnost ligaze. Mutacijska analiza je pokazala, da so bile spremembe v določenih ostankih, ki se nanašajo na mutacije D59N, R77L, E123D in K263N, ugotovljene pri bolnikih s ploščatoceličnim karcinomom požiralnika, glioblastomom, kronično limfocitno levkemijo in seroznim cistadenokarcinomom jajčnikov. Vse zgornje 3 mutacije razen E123D vodijo do okvare RNA ligacija.
Izločite C12orf29 v HEK293 (človeškega embrionalne ledvice) vodi v ranljivost celic za reaktivne kisikove vrste, kar nakazuje, da je to beljakovine igra pomembno vlogo pri popravljanju poškodovanih RNA ki jih povzroča nastajanje reaktivnih kisikovih spojin1. Identifikacija tega romana beljakovine, ki se imenuje HsRnl (Homo sapiens RNA ligaza), ima več posledic pri razvoju novih terapevtikov kot okvara RNA popravilo v ljudje je povezana z nastankom več bolezni, kot sta nevrodegeneracija in odpovedr2, 3.
***
Reference:
- Yuan Y., et al 2022. A človeškega RNA ligaza, ki deluje preko avto- in RNA-AMPilacija. prednatis bioRxiv. Objavljeno 19. avgusta 2022. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.07.18.500566
- Burroughs AM & Aravind L. Poškodbe RNA v bioloških konfliktih in raznolikost odzivanja RNA sistemi za popravilo. Nucleic Acids Res. 44, 8525-8555 (2016). https://doi.org/10.1093/nar/gkw722
- Yan, LL & Zahner, HS Kako se celice spopadajo z RNA škodo in njene posledice? J. Biol. Chem. 294, 15158-15171 (2019). DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.REV119.006513
***
