Thapsigargin (TG): potencialno protirakavo in protivirusno sredstvo širokega spektra, ki je lahko učinkovito proti SARS-CoV-2

Rastlinsko sredstvo Thapsigargin (TG) se že dolgo uporablja v tradicionalni medicini. TG se je izkazal kot potencialno zdravilo proti raku zaradi svoje biološke lastnosti, da zavira črpalko sarkoplazmatskega/endoplazmatskega retikuluma Ca2+ ATPaze (SERCA), ki je potrebna za preživetje celic. Njegovo predzdravilo je zaključilo 1. fazo kliničnega preskušanja. Glede na zadnje raziskovalno poročilo je TG v predkliničnih preskušanjih pokazal protivirusno lastnost širokega spektra proti številnim človeškim virusom. Rezultati kažejo, da se lahko TG uporablja kot zaviralec proti SARS-CoV-2, novemu koronavirusu, odgovornemu za COVID-19.  

Thapsigargin (TG), rastlinsko sredstvo, pridobljeno iz navadnega plevela Thapsia garganica (Apiaceae), ki izvira iz Sredozemlja. Rastlina je zelo strupena za govedo in ovce, zato se imenuje "smrtonosni korenček". Smole, pridobljene iz te rastline, se že stoletja uporabljajo v tradicionalni medicini za različne bolezni.  

Citotoksična lastnost thapsigargina je posledica njegove sposobnosti, da zavira črpalko Ca2+ ATPaze (SERCA) sarkoplazmatskega/endoplazmatskega retikuluma, s čimer celice postanejo nesposobne za preživetje. Zaradi tega je TG potencialni kandidat proti raku ⁽¹⁾. Njegovo predzdravilo Mipsagargin je zaključilo 1. fazo kliničnega preskušanja, vendar rezultati še niso objavljeni ⁽²⁾.  

Ugotovljeno je, da ima thapsigargin na necitotoksičnih ravneh protivirusno lastnost proti virusu gripe A na živalskih modelih ⁽³⁾. Nadaljnje raziskave so pokazale, da je TG zelo učinkovit proti respiratornemu sincicijskemu virusu (RSV), virusu prehlada OC43, SARS-CoV-2 in virusa influence A v primarnih človeških celicah, zaradi česar je thapsigargin potencial širok spekter protivirusno sredstvo za zdravljenje virusnih bolezni pri ljudeh ⁽⁴⁾. Ta razvoj ponuja novo strateško orodje za spopadanje s COVID-19, ki ga povzroča virus SARS-CoV-2, in je zelo pomemben glede na težke razmere, ki jih predstavlja pandemija. ^(4,5). Vendar pa mora opraviti obvezna klinična preskušanja, da izpolni zahtevane standarde varnosti in učinkovitosti, preden se obravnava za njegovo uporabo pri zdravljenju bolnikov, okuženih s COVID-19.   

Prej je BX795 pokazal potencial kot protivirusno sredstvo širokega spektra za uporabo pri ljudeh ⁽⁶⁾. BX795 deluje tako, da zavira fosforilacijo protein kinaze B (AKT) in posledično hiperfosforilacijo 4EBP1. Pokazal je protivirusno lastnost proti virusu herpes simpleksa (HSV) in dokazano zavira vnetne odzive. ⁽⁷⁾. Vendar pa se zdi, da ni v teku nobeno klinično preskušanje, da bi to sredstvo popeljalo naprej. Pred kratkim še en agent. diABZI (agonist STING) je pokazal protivirusno lastnost proti okužbi s koronavirusom ⁽⁸⁾.  

Te molekule kažejo obetavno upanje kot široka protivirusna sredstva pri zdravljenju Covid-19. Vendar pa mora vsak od njih opraviti zahtevana klinična preskušanja, da se dokaže njihova varnost in učinkovitost, preden se odobri za uporabo pri ljudeh kot zdravilo. 

***

Reference:  

1. Jaskulska A., Janecka AE., in Gach-Janczak K., 2020. Thapsigargin – od tradicionalne medicine do zdravila proti raku. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(1), 4; Objavljeno: 22. decembra 2020. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22010004 

2. ClinicalTrials.gov 2015. Študija stopnje 1 stopnje 202 G-01056029 (Mipsagargin) pri bolnikih z napredovalimi solidnimi tumorji. Identifikator ClinicalTrials.gov: NCTXNUMX. Na voljo na https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01056029 Dostop 03. februarja 2021.  

3. Goulding LV., Yang J., et al 2020. Thapsigargin na necitotoksičnih ravneh povzroči močan protivirusni odziv gostitelja, ki blokira razmnoževanje virusa gripe A. Virusi 2020, 12(10), 1093; Objavljeno: 27. septembra 2020. DOI: https://doi.org/10.3390/v12101093 

4. Al-Beltagi S., Preda CA., 2021. Thapsigargin je zaviralec širokega spektra glavnih človeških respiratornih virusov: koronavirusa, respiratornega sincicijskega virusa in virusa gripe A. Virusi 2021, 13(2), 234. Objavljeno: 3. februar 2021. DOI: https://doi.org/10.3390/v13020234 

5. Univerza v Nottinghamu 2021. Novice – Znanstveniki odkrivajo potencialno protivirusno zdravljenje za Covid-19. Objavljeno 03. februarja 2021. Na voljo na spletu na  https://www.nottingham.ac.uk/news/thapsigargin-covid-19 

6. Jaishankar idr. 2018. Neciljni učinek BX795 blokira okužbo očesa z virusom herpes simplex tipa 1. Znanost Translacijska medicina. 10 (428). https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aan5861 

7. Yu t., Wang ZW., et al 2020. Zaviralec kinaze BX795 zavira vnetni odziv preko več kinaz. Biochemical Pharmacology letnik 174, april 2020, 113797. Objavljeno 10. januarja 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.113797 

8. Zhu Q., Zhang Y., 2021. Zaviranje okužbe s koronavirusom s sintetičnim agonistom STING v primarnem sistemu človeških dihalnih poti. Antivirusne raziskave, letnik 187, marec 2021, 105015. Objavljeno 12. januarja 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2021.105015 

***