Različni (pozitivni in negativni) učinki nikotina na možgane

Nikotin ima širok nabor nevrofizioloških učinkov, ki niso vsi negativni kljub popularnemu mnenju o nikotinu kot poenostavljeno škodljivi snovi. Nikotin ima različne pro-kognitivne učinke in se uporablja celo pri transdermalni terapiji za izboljšanje pozornosti, spomina in psihomotorične hitrosti pri blagih kognitivnih motnjah.¹. Poleg tega se agonisti nikotinskih receptorjev preiskujejo za zdravljenje shizofrenije in Alzheimerjeva bolezen² kar kaže, da so učinki molekul kompleksni, ne črno-beli, kot je opisano v medijih.

Nikotin je središče živčni sistem poživilo³ s pozitivnimi in negativnimi učinki na možganov (presoja pozitivnega in negativnega, opredeljena z učinki na vedenje ki se družbeno štejejo za produktivne za blaginjo posameznikov, s subjektivnimi pozitivnimi učinki, ki predstavljajo večjo blaginjo posameznikov v družbi). Nikotin vpliva na signalizacijo različnih nevrotransmiterjev v možganih⁴, ki deluje predvsem preko nikotinskih receptorjev nevrotransmiterja acetilholina⁵ in njegove lastnosti zasvojenosti izhajajo iz njegove stimulacije sproščanja dopamina v nucleus accumbens⁶ v delu možganov, znanem kot bazalni prednji možgani, ki ustvarja subjektivno izkušnjo užitka (nagrade), kar omogoča ustvarjanje zasvojenega vedenja⁷ kot je verižno kajenje.

Nikotin je agonist nikotinskih acetilholinskih (nACh) receptorjev, ki so ionotropni (agonizem povzroči odpiranje določenih ionskih kanalov)⁸. Ta članek bo izključil receptorje, ki jih najdemo na živčno-mišičnih stikih. Acetilholin agonizira obe vrsti acetilholinskih receptorjev: nikotinske in muskarinske receptorje, ki so metabotropni (agonizem povzroči vrsto presnovnih korakov)⁹. Moč in učinkovitost farmakoloških učinkovin na receptorje je večfaktorska, vključno z afiniteto vezave, zmožnostjo povzročitve agonističnega učinka (kot je induciranje transkripcije genov), učinkom na receptor (nekateri agonisti lahko povzročijo znižanje regulacije receptorjev), disociacijo od receptorja itd.¹⁰. V primeru nikotina se na splošno šteje za vsaj zmerno močan agonist receptorjev nACh¹¹ker kljub velikim razlikam v kemični strukturi nikotina in acetilholina obe molekuli vsebujeta območje z dušikovim kationom (pozitivno nabit dušik) in drugo akceptorsko regijo vodikove vezi¹².

Receptor nACh je sestavljen iz 5 polipeptidnih podenot in mutacije v podenotah polipeptidne verige, ki povzročajo omejen agonizem receptorjev nACh, lahko povzročijo različne nevrološke patologije, kot so epilepsija, duševna zaostalost in kognitivni primanjkljaji.¹³. Pri Alzheimerjevi bolezni so receptorji nACh znižani¹⁴, trenutno kadilci so povezani s 60 % zmanjšanim tveganjem za Parkinsonovo bolezen¹⁵, zdravila, ki povečujejo agonizem nACh v možganih, se uporabljajo za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni¹⁶ (Agonisti nACh se trenutno razvijajo za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni¹⁷) in dejstvo, da je nikotin pri nizkih do zmernih odmerkih ojačevalec kognitivnih funkcij¹⁸ poudarja pomen agonizem receptorjev nACh za optimalno kognitivno funkcijo.

Primarni zdravstveni problemi zaradi kajenja so rak in bolezni srca¹⁹. Vendar ni nujno, da so tveganja kajenja enaka tveganju zaužitja nikotina brez tobaka, na primer zaradi uparjanja nikotinske tekočine ali žvečenja nikotinskega gumija. Srčno-žilna toksičnost uživanja nikotina je bistveno nižja kot pri kajenju cigaret²⁰. Kratkotrajna in dolgoročna uporaba nikotina ponavadi ne pospešuje odlaganja arterijskih oblog²⁰ vendar je lahko še vedno tveganje zaradi vazokonstriktivnih učinkov nikotina²⁰. Poleg tega je bila testirana genotoksičnost (torej karcinogenost) nikotina. Nekateri testi, ki ocenjujejo genotoksičnost nikotina, kažejo potencialno kancerogenost zaradi kromosomskih aberacij in izmenjave sestrskih kromatid pri koncentracijah nikotina, ki so le 2 do 3-krat višje od koncentracij nikotina v serumu kadilca.²¹. Vendar študija o učinkih nikotina na človeške limfocite ni pokazala nobenega učinka²¹ vendar je to lahko nenormalno glede na zmanjšanje poškodb DNK, ki jih povzroča nikotin, ko se inkubira z antagonistom receptorjev nACh²¹ kar kaže, da je vzrok oksidativnega stresa zaradi nikotina lahko odvisen od aktivacije samega receptorja nACh²¹.

Dolgotrajna uporaba nikotina lahko povzroči desenzibilizacijo nACh receptorjev²² ker se endogeni acetilholin lahko presnavlja z encimom acetilholinesteraze, nikotin pa ne, kar vodi do podaljšane vezave na receptorje²². Pri miših, ki so bile 6 mesecev izpostavljene hlapom, ki vsebujejo nikotin, se je vsebnost dopamina v čelni skorji (FC) znatno povečala, medtem ko se je vsebnost dopamina v striatumu (STR) znatno zmanjšala.²³. Ni bilo pomembnega vpliva na koncentracije serotonina²³. Glutamat (ekscitatorni nevrotransmiter) je bil zmerno povečan tako v FC kot v STR in GABA (zaviralni nevrotransmiter je bil zmerno zmanjšan v obeh²³. Ker GABA zavira sproščanje dopamina, glutamat pa ga poveča²³, pomembna dopaminergična aktivacija mezolimbične poti²⁴ (povezan z nagrado in vedenjem²⁵) in sproščajoči učinek nikotina na endogene opioide²⁶ lahko pojasni visoko odvisnost od nikotina in razvoj zasvojenega vedenja. Nazadnje, povečanje aktivacije dopamina in receptorjev nACh lahko pojasni izboljšave nikotina v motoričnem odzivu pri testih osredotočene in trajne pozornosti ter spomina na prepoznavanje.²⁷.

***

Reference:

1. Newhouse P., Kellar, K., et al 2012. Nikotinsko zdravljenje blage kognitivne okvare. 6-mesečno dvojno slepo pilotno klinično preskušanje. Nevrologija. 2012. januar 10; 78 (2): 91–101. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31823efcbb   

2. Woodruff-Pak DS. in Gould TJ., 2002. Nevronski nikotinski acetilholinski receptorji: vpletenost v Alzheimerjevo bolezen in shizofrenijo. Recenzije vedenjske in kognitivne nevroznanosti. Obseg: 1 številka: 1, strani: 5-20 Izdaja objavljena: 1. marec 2002. DOI: https://doi.org/10.1177/1534582302001001002   

3. PubChem [Internet]. Bethesda (MD): Nacionalna medicinska knjižnica (ZDA), Nacionalni center za biotehnološke informacije; 2004-. Povzetek spojin PubChem za CID 89594, nikotin; [citirano 2021. maja 8]. Na voljo od: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nicotine 

4. Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. Biološki vidiki povezave med kajenjem in depresijo. Harv Rev psihiatrija. 2000 Sep; 8(3):99-110. PMID: 10973935. Dostopno na spletu na https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10973935/  

5. Benowitz NL (2009). Farmakologija nikotina: odvisnost, kajenje povzročena bolezen in terapevtika. Letni pregled farmakologije in toksikologije, 49, 57-71. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742  

6. Fu Y, Matta SG, Gao W, Brower VG, Sharp BM. Sistemski nikotin stimulira sproščanje dopamina v nucleus accumbens: ponovna ocena vloge N-metil-D-aspartatnih receptorjev v ventralnem tegmentalnem območju. J Pharmacol Exp Ther. 2000, avgust; 294 (2): 458-65. PMID: 10900219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10900219/  

7. Di Chiara, G., Bassareo, V., Fenu, S., De Luca, MA, Spina, L., Cadoni, C., Acquas, E., Carboni, E., Valentini, V., & Lecca, D (2004). Dopamin in odvisnost od drog: povezava nucleus accumbens lupine. Neurofarmakologija, 47 Suppl 1, 227-241. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2004.06.032  

8. Albuquerque, EX, Pereira, EF, Alkondon, M., & Rogers, SW (2009). Nikotinski acetilholinski receptorji pri sesalcih: od strukture do funkcije. Fiziološki pregledi, 89(1), 73-120. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2008  

9. Chang in Neumann, 1980. Acetilholinski receptor. Molecular Aspects of Bioelectricity, 1980. Dostopno na spletu na https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/acetylcholine-receptor Dostop 07. maja 2021.   

10. Kelly A Berg, William P Clarke, Smisel za farmakologijo: inverzni agonizem in funkcionalna selektivnost, International Journal of Neuropsychopharmacology, Zvezek 21, izdaja 10, oktober 2018, strani 962 – 977, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071 

11. Rang & Dale's Pharmacology, mednarodna izdaja Rang, Humphrey P.; Dale, Maureen M.; Ritter, James M.; Cvet, Rod J.; Henderson, Graeme 11: 
    https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=Rod+Flower%3B+Humphrey+P.+Rang%3B+Maureen+M.+Dale%3B+Ritter%2C+James+M.+%282007%29%2C+Rang+%26+Dale%27s+pharmacology%2C+Edinburgh%3A+Churchill+Livingstone%2C&btnG=  

12. Dani JA (2015). Struktura in delovanje nevronskega nikotinskega acetilholinskega receptorja ter odziv na nikotin. Mednarodni pregled nevrobiologije, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001  

13. Steinlein OK, Kaneko S, Hirose S. Mutacije nikotinskega acetilholinskega receptorja. V: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al., uredniki. Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies [Internet]. 4. izdaja. Bethesda (MD): Nacionalni center za biotehnološke informacije (ZDA); 2012. Na voljo od: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98138/ 

14. Narahashi, T., Marszalec, W., Moriguchi, S., Yeh, JZ, & Zhao, X. (2003). Edinstven mehanizem delovanja zdravil za Alzheimerjevo bolezen na možganske nikotinske acetilholinske receptorje in NMDA receptorje. znanosti o življenju, 74(2-3), 281-291. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.09.015 

15. Mappin-Kasirer B., Pan H., sod 2020. Kajenje tobaka in tveganje za Parkinsonovo bolezen. 65-letno spremljanje 30,000 moških britanskih zdravnikov. Nevrologija. Zv. 94 št. 20 e2132e2138. PubMed: 32371450. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009437 

16. Ferreira-Vieira, TH, Guimaraes, IM, Silva, FR, in Ribeiro, FM (2016). Alzheimerjeva bolezen: ciljanje na holinergični sistem. Trenutna nevrofarmakologija, 14(1), 101-115. https://doi.org/10.2174/1570159×13666150716165726 

17. Lippiello PM, Caldwell WS, Marks MJ, Collins AC (1994) Razvoj nikotinskih agonistov za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni. V: Giacobini E., Becker RE (ur.) Alzheimerjeva bolezen. Napredek pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni. Birkhäuser Boston. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-8149-9_31 

18. Valentine, G., & Sofuoglu, M. (2018). Kognitivni učinki nikotina: nedavni napredek. Trenutna nevrofarmakologija, 16(4), 403-414. https://doi.org/10.2174/1570159X15666171103152136 

19. CDC 2021. Zdravstveni učinki kajenja cigaret. Na voljo na spletu na https://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoking/index.htm Dostop 07. maja 2021.  

20. Benowitz, NL, in Burbank, AD (2016). Srčno-žilna toksičnost nikotina: posledice za uporabo elektronskih cigaret. Trendi v srčno-žilni medicini, 26(6), 515-523. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.03.001 

21. Sanner, T., & Grimsrud, TK (2015). Nikotin: rakotvornost in učinki na odziv na zdravljenje raka – pregled. Meje v onkologiji, 5, 196. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00196 

22. Dani JA (2015). Struktura in delovanje nevronskega nikotinskega acetilholinskega receptorja ter odziv na nikotin. Mednarodni pregled nevrobiologije, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001 

23. Alasmari F., Alexander LEC., sod 2019. Učinki kroničnega vdihavanja hlapov elektronske cigarete, ki vsebujejo nikotin, na nevrotransmiterje v čelni skorji in striatumu miši C57BL/6. Spredaj. Pharmacol., 12. avgust 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00885 

24. Clarke PB (1990). Mezolimbična aktivacija dopamina – ključ do okrepitve nikotina?. Simpozij Fundacije Ciba, 152, 153-168. https://doi.org/10.1002/9780470513965.ch9 

25. Science Direct 2021. Mezolimbična pot. Na voljo na spletu na https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesolimbic-pathway Dostop 07. maja 2021.  

26. Hadjiconstantinou M. in Neff N., 2011. Nikotin in endogeni opioidi: nevrokemični in farmakološki dokazi. nevrofarmakologija. Letnik 60, številke 7–8, junij 2011, strani 1209-1220. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.010  

27. Ernst M., Matochik J., et al 2001. Vpliv nikotina na aktivacijo možganov med izvajanjem naloge delovnega spomina. Proceedings of the National Academy of Sciences, april 2001, 98 (8) 4728-4733; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.061369098  
     

***