MM3122: vodilni kandidat za novo protivirusno zdravilo proti COVID-19

TMPRSS2 je pomemben cilj zdravil za razvoj protivirusnih zdravil proti COVID-19. MM3122 je vodilni kandidat, ki je pokazal obetavne rezultate in vitro in na živalskih modelih.  

Hunt je na odkrivanju romana protivirusno droge proti COVID-19, bolezni, ki je v zadnjih 2 letih povzročila opustošenje in uničila gospodarstva več držav po svetu. Receptor ACE2 in transmembranske serinske proteaze tipa 2 (TMPRSS2) predstavljata odlični tarči za odkrivanje zdravil, saj obe olajšata vstop virusa v epitelne celice pljuč¹. Receptor-vezavna domena (RBD) za SARS-CoV-2 virusi se vežejo na receptor ACE2, protein TMPRSS2 pa pomaga cepiti virusni protein (S) in tako sproži vstop virusa in pomaga pri pobegu iz imunskega sistema². Ta pregledni članek se bo osredotočil na vlogo in izražanje TMPRSS2 v človeški populaciji in zakaj se predstavlja kot privlačen terapevtski cilj za razvoj zaviralcev in razvoj MM3122.³, Roman drog ki deluje kot zaviralec TMPRSS2. 

TMPRSS2 spada v družino serinskih proteaz in je odgovoren za številne patološke in fiziološke procese, ki potekajo v človeškem telesu. TMPRSS2 med fuzijo membrane cepi in aktivira protein SARS-CoV-2 Spike, s čimer poveča vstop virusa v gostiteljske celice. Študije so povezale genetske razlike, razlike med spoloma in vzorce izražanja TMPRSS2 z dovzetnostjo in resnostjo Covid-19 bolezen. Pokazalo se je, da je bila aktivnost TMPRSS2 višja v italijanski populaciji kot v vzhodnoazijskih in evropskih sorodnih, kar je povzročilo višjo stopnjo umrljivosti in resnosti bolezni COVID-19 v Italiji.⁴. Poleg tega se izražanje TMPRSS2 s starostjo povečuje, zaradi česar so starejši ljudje bolj ranljivi za COVID-19⁵. Druga študija je pokazala, da so višje ravni testosterona povezane s povečano ekspresijo TMPRSS2¹, s čimer je moška populacija bolj ranljiva za COVID-19 v primerjavi z ženskami v starejši starostni skupini. Večja ekspresija TMPRSS2 je bila vpletena v razvoj raka prostate pri moških⁶. 

Razvoj MM3122 je temeljil na racionalni strukturni osnovi drog oblikovanje. To spada v razred spojin, znanih kot ketobenzotiazoli, ki so strukturno ločeni in kažejo izboljšano aktivnost v primerjavi z obstoječimi znanimi zaviralci, kot sta Camostat in Nafamostat. MM3122 je imel IC₅₀ (pol-maksimalna inhibitorna koncentracija) 340 pM (pikomolar) proti rekombinantno izraženemu proteinu TMPRSS2 in EC₅₀ 74 nM pri zaviranju citopatskih učinkov, ki jih povzroča virus SARS-CoV-2 v celicah Calu-3³. Na podlagi študij na miših ima MM3122 odlično metabolično stabilnost in varnost ter ima razpolovno dobo 8.6 h v plazmi in 7.5 h v pljučnem tkivu. Zaradi teh lastnosti, skupaj z njegovo učinkovitostjo in vitro, je MM3122 primeren kandidat za nadaljnje vivo oceno, kar vodi do obetavnega zdravila za zdravljenje COVID-19. 

***

Reference:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. Genetska dovzetnost za COVID-19: sistematičen pregled trenutnih dokazov. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. Mehanizmi vstopa v celice SARS-CoV-2. Proceedings of the National Academy of Sciences, maj 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoney M. sod 2021. Nov razred zaviralcev TMPRSS2 močno blokira vstop virusa SARS-CoV-2 in MERS-CoV ter ščiti človeške epitelijske pljučne celice. PNAS 26. oktober 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Vloga genetskih variant in izražanja genov pri občutljivosti in resnosti COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41: 129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J et al., 2021. Starostne in spolne razlike v izražanju ACE2 in TMPRSS2 v ustnih epitelijskih celicah. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "Pregled izražanja, patoloških vlog in inhibicije TMPRSS2, serinske proteaze, odgovorne za aktivacijo spike proteina SARS-CoV-2", Scientifica, zv. . 2021, ID članka 2706789, 9 strani, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***