Ali bi lahko Merckov Molnupiravir in Pfizerjev Paxlovid, dve novi protivirusni zdravili proti COVID-19, pospešila konec pandemije?

Molnupiravir, prvo peroralno zdravilo na svetu (ki ga je odobrila MHRA, Združeno kraljestvo) proti COVID-19, skupaj s prihajajočimi zdravili, kot je Paxlovid, in trajnim cepljenjem je vzbujalo upanje, da bi se pandemija COVID-19 lahko kmalu končala in življenje vrnilo v normalno stanje. molnupiravir (Lagevrio) je zdravilo širokega spektra, ki je zaradi mehanizma delovanja učinkovito proti številnim koronavirusom, vključno s HOS (različicami, ki povzročajo skrb). Glavne prednosti teh peroralnih zdravil so, da zmanjšajo stroške intenzivne nege hospitalizacije (ker jih je mogoče jemati peroralno v nehospitalizacijskih okoljih), s čimer zmanjšajo obremenitev zdravstvenega sistema in virov, ustavijo klinično napredovanje bolezni do resnosti, če pravočasno (v petih dneh po začetku bolezni) in preprečujejo smrt ter so učinkoviti proti številnim koronavirusom, vključno s HOS. 

Pandemija COVID-19 je od marca 5 terjala več kot 2020 milijonov življenj, z več kot 252 milijoni primerov po vsem svetu in povzročila finančno in gospodarsko breme brez primere.  

Uvedba odobritve cepiv v nujnih primerih skupaj s super množičnim cepljenjem je znatno zmanjšala umrljivost na približno 10 % tistega, kar so opazili v času pred cepljenjem. Vendar pa se zdi, da pandemija še ni blizu konca, kot je razvidno iz podatkov, navedenih v tabeli I.  

Tabela I. Trenutno stanje umrljivosti glede na število novih primerov COVID-19 v primerjavi s cepljeno populacijo 

Pravzaprav se zdi, da je trenutno več držav v trku tretjega vala. Primeri COVID-19 po Evropi so začeli dosegati rekordne ravni, zaradi česar je regija epicenter pandemije. V zadnjih nekaj tednih sta bili Evropa in Srednja Azija priča 6-odstotnemu povečanju in 12-odstotnemu povečanju števila primerov COVID-19. V zadnjem mesecu se je regija soočila z več kot 55-odstotnim porastom novih primerov COVID-19, kar predstavlja 59 odstotkov vseh primerov na svetu in 48 odstotkov prijavljenih smrti.¹ Razmere v srednje- in vzhodnoevropskih državah, kot so Romunija, Bolgarija, Ukrajina itd., so še bolj zapletene zaradi nizkega deleža cepljenja v primerjavi z zahodno Evropo.  

Razmere v ZDA še zdaleč niso zadovoljive. Na Kitajskem so mediji poročali o ograjevanju Pekinga kot previdnosti pred izbruhi v več provincah znotraj države. Ne glede na doseženo raven precepljenosti, če ti trenutni trendi kažejo na kakršen koli pokazatelj, se zdi, da ni nobenega zagotovila, da ostale regije sveta ne bodo doživele podobne situacije, kot jo trenutno vidimo v Evropi in Srednji Aziji, v bližnji prihodnosti. 

S tem ozadjem postajajo nedavne objave spodbudnih rezultatov kliničnih preskušanj dveh novih protivirusnih tablet (Merckov Molnupiravir in Pfizerjev Paxlovid) proti COVID-19 in kasnejša hitra odobritev Molnupiravirja v Združenem kraljestvu vse pomembnejša kot nova peroralno dostopna druga linija. zaščite (po cepljenju) za nedavno diagnosticirane primere pred napredovanjem simptomov bolezni in s tem prepreči potrebo po hospitalizaciji ali celo smrti.  

Trenutni pristopi za boj proti pandemiji  

Koronavirusi kažejo izjemno visoke stopnje napak med replikacijo (zaradi pomanjkanja lektorske nukleazne aktivnosti njihovih polimeraz), ki ostanejo nepopravljene in se kopičijo, da delujejo kot vir variacij. Več prenosa, več napak pri replikaciji in več kopičenja mutacij v genomu, kar vodi v razvoj novih variant. Zato so socialne omejitve za omejevanje prenosa pomembne za preprečevanje novih primerov in tudi za preprečevanje razvoja novih variant. Daleč je cepljenje zelo obetalo pri preprečevanju simptomov bolezni in napredovanja v resnost, kar zahteva hospitalizacijo. V državah z visoko stopnjo precepljenosti, na primer v Združenem kraljestvu, se umrljivost zmanjša na približno 10 % tiste, ki so jo opazili v prejšnjih valovih. Kljub temu veliko ljudi potrebuje hospitalizacijo.  

Za blage do hude primere so bili preizkušeni različni pristopi. Zmerno hudi primeri zahtevajo podporo s kisikom, medtem ko hudi primeri zahtevajo intubacijo z intenzivno nego. Ugotovljeno je, da je deksametazon najbolj stroškovno učinkovit v hudih primerih hospitalizacije. Zdi se, da je protivirusno zdravilo remdesivir učinkovito, vendar drago in zato verjetno ne bo stroškovno učinkovito zdravljenje za COVID-19.².  

Tabela II. Razvrstitev zdravil za COVID-19 na podlagi mehanizma delovanja

Protivirusna zdravila za COVID-19 so razdeljena v tri skupine (glejte točko št. 1 v zgornji tabeli II). Prvo skupino sestavljajo zdravila, kot je umifenovir (trenutno se uporablja za zdravljenje gripe v Rusiji in na Kitajskem), ki zavirajo vstop virusa v človeške celice, medtem ko drugo skupino sestavljajo zaviralci virusne RNA, kot so Remdesivir, Favipiravir in Molnupiravir, ki delujejo kot konkurenčni nukleozidni analog. povzročajo več nesmiselnih mutacij (mutageneza RNA), s čimer moti razmnoževanje virusa. Tretja skupina so zaviralci virusne proteaze, kot so lopinavir/ritonavir, PF-07321332 in PF-07304814, ki blokirajo encim virusne proteaze in s tem onemogočijo virusom, da tvorijo nove viruse, s čimer zmanjšajo virusno obremenitev.  

Kljub številnim prejšnjim epizodam epidemij gripe in dvema nedavnima izbruhom koronavirusa (izbruh na Kitajskem iz leta 2003 zaradi izbruha SARS-CoV in MERS leta 2012) je luč sveta ugledala le eno protivirusno zdravilo (Remdesivir) in bi lahko bilo nekaj pomoč pri trenutni pandemiji, čeprav je bila prvotno razvita za zdravljenje hepatitisa C in ebole. Remdesivir je bil v pomoč pri zdravljenju bolnikov s COVID-19 s hudimi simptomi v bolnišničnih okoljih, vendar je zelo drag in zato ne zagotavlja cenovno dostopnega stroškovno učinkovitega zdravljenja. 

Potreba ure so zdravila, ki bi lahko ustavila klinično napredovanje novih primerov COVID-19 iz brez simptomov v blage do zmerne ali hude, s čimer bi zmanjšali potrebo po hospitalizaciji in preprečili smrti zaradi bolezni COVID-XNUMX.  

Molnupiravir in PF-07321332, obe protivirusni zdravili, obetata pri zaustavitvi kliničnega napredovanja asimptomatskih ali blagih primerov  

Koronavirusi uporabljajo od RNA odvisno RNA polimerazo (RdRp) za replikacijo in transkripcijo svojega RNA genoma, zaradi česar je RdRp pomembna tarča protivirusnih zdravil proti koronavirusom.⁴.  

Molnupiravir, zaviralec virusne RNA polimeraze, konkurenčni nukleozidni analog v virusni RNA odvisni RNA polimerazi, ki povzroča več nesmiselnih mutacij, inducira mutagenezo RNA. Poveča pogostost mutacij virusne RNA in poslabša replikacijo SARS-CoV-2. Zavira razmnoževanje virusa z mehanizmom, znanim kot "smrtonosna mutageneza". Molnupiravir moti zvestobo replikacije genoma SARS-CoV-2 in preprečuje razmnoževanje virusa s spodbujanjem kopičenja napak v procesu, imenovanem "katastrofa napak". ^4,5.  

Molnupiravir, ki so ga razvili Ridgeback therapeutics in MSD (Merck) kot trgovsko ime Lagevrio, je predzdravilo ß-D-N4-hidroksicitidina in dokazano zmanjša razmnoževanje virusa 100,000-krat pri miših, ki imajo človeško pljučno tkivo.⁶. V primeru dihurjev molnupiravir ni le zmanjšal simptome, ampak je v 24 urah povzročil tudi nič prenosa virusa⁶. Molnupiravir so dobro prenašali brez pomembnih neželenih učinkov v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji First-in-Human, ki je bila zasnovana za oceno varnosti, prenašanja in farmakokinetike zdravila po peroralnem dajanju zdravim prostovoljcem v skupnem od 130 subjektov^7,8. V kliničnih preskušanjih faze 2/3 je bilo ugotovljeno, da je Lagevrio učinkovit pri zmanjšanju tveganja za hospitalizacijo ali smrt pri ogroženih nehospitaliziranih odraslih z blagim do zmernim COVID-19 za 50 %⁹. Lagevrio je tako prvo odobreno protivirusno zdravilo na svetu, ki ga je mogoče jemati peroralno in ne intravensko. To je pomembno, saj se lahko daje v nebolnišničnem okolju, preden COVID-19 napreduje v hudo stopnjo. Zaužiti ga je treba čim prej po pozitivnem testu na COVID-19 in v petih dneh po pojavu simptomov. Vendar ga ni mogoče obravnavati kot nadomestek za cepljenje, zato je treba cepljenje nadaljevati. 

Paxlovid (PF-07321332) po drugi strani deluje tako, da zavira virusno proteazo SARS-CoV-2-3CL proteazo, encim, ki ga mora koronavirus razmnoževati. Uporablja se samostojno ali v kombinaciji z majhnimi odmerki ritonavirja.  

Ritonavir je zaviralec proteaze HIV, se običajno daje skupaj z drugimi zaviralci proteaze kot del visoko aktivne protiretrovirusne terapije za HIV, saj zavira presnovo partnerskega zdravila v jetrih.  

Na podlagi vmesne analize faze 2/3 EPIC-HR (evalvacija inhibicije proteaze za COVID-19 pri bolnikih z visokim tveganjem)¹⁰ randomizirana, dvojno slepa študija nehospitaliziranih odraslih bolnikov s COVID-19, pri katerih obstaja veliko tveganje za napredovanje v hudo bolezen, je Paxlovid pokazal 89-odstotno zmanjšanje tveganja za hospitalizacijo ali smrt zaradi COVID-19 v primerjavi s placebom pri bolnikih zdraviti v treh dneh po pojavu simptomov. Neželeni učinki, povezani z zdravilom Paxlovid, so bili primerljivi s tistimi pri placebu in zelo blagi po intenzivnosti. 

Druga prednost zdravila Paxlovid je, da je pokazal močno protivirusno in vitro delovanje proti cirkulirajočim variantam zaskrbljenosti (VOC) in drugim znanim koronavirusom. Paxlovid ima torej možnost, da se uporablja kot zdravilo za več vrst okužb s koronavirusom.  

Ne bo dolgo, preden bomo videli odobritev Paxlovida kot tudi terapevtskega sredstva v boju proti COVID-19. 

Medtem ko je Molnupiravir nukleozidni analog, ki moti replikacijo virusne RNA, je Paxlovid zaviralec 3CL proteaze, encima, ki je potreben za razmnoževanje koronavirusa. 

Glavna vprašanja za obe peroralni protivirusni zdravili se bodo vrtela okoli njihove učinkovitosti, varnosti, ali bodo delovala proti obstoječim in prihajajočim različicam, razvoja odpornosti na ta zdravila in njihove dostopnosti v revnejših državah.¹¹. Medtem ko sta tako Molnupiravir kot Paxlovid dobro odgovorila na prva tri vprašanja, bo pomembno analizirati ljudi, ki se ne odzivajo na nobeno od zdravil, da bi izključili odpornost proti virusom, in tudi spremljati ljudi, ki imajo šibek imunski sistem in jim jemljejo ta zdravila. zdravila za zdravljenje COVID-19. Poleg odpornosti proti virusom bo dostopnost teh zdravil državam tretjega sveta predstavljala veliko grožnjo za zmanjšanje pandemije, saj si te države morda ne bodo mogle privoščiti enakega, npr. zdravljenje z Molnupiravirjem stane 700 USD na bolnika, medtem ko zdravljenje s Paxlovidom biti viden, lahko pa v istem parku. Drug izziv bi lahko bil, da bi lahko bogatejše in premožnejše države začele kopičiti doze za svoje prebivalstvo, kar bi otežilo dostop vsem. Tudi če damo zdravilo (molnupiravir) na voljo revnejšim državam, morda ne bodo imeli diagnostične zmogljivosti za zdravljenje bolnikov z molnupiravirjem v zgodnji fazi njihove bolezni, ko bi bilo zdravljenje najučinkovitejše.¹². 

Kljub temu se zdi, da imata ti dve novi protivirusni zdravili velik potencial pri zdravljenju COVID-19 in lahko pripomoreta k hitrejšemu koncu pandemije, zaradi česar bo COVID-19 endemična bolezen z manjšimi učinki. 

***

Reference:  

1. SZO Evropa 2021. Izjava – Posodobitev o COVID-19: Evropa in Srednja Azija spet v epicentru pandemije. Objavljeno 4. novembra 2021. Na voljo na spletu tukaj  

2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE et al. Zdravljenje zmerne do hude bolezni dihal COVID-19: analiza stroškov in uporabnosti. Znanstveni predstavnik 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. Protivirusno zdravljenje COVID-19: posodobitev. Turk J Med Sci. 2021, 15. avgust. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Mehanizem mutageneze SARS-CoV-2, ki jo povzroča molnupiravir. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021). Objavljeno: 11. avgusta 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Malone, B., Campbell, EA Molnupiravir: kodiranje za katastrofo. Nat Struct Mol Biol 28, 706–708 (2021). Objavljeno: 13. septembra 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Soni R. 2021. Molnupiravir: peroralna tabletka, ki spreminja igro za zdravljenje COVID-19. Znanstveni evropski. Objavljeno 5. maja 2021. Dostopno na spletu na http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Painter W., Holman W., et al 2021. Varnost ljudi, prenašanje in farmakokinetika molnupiravirja, novega peroralnega protivirusnega sredstva širokega spektra z delovanjem proti SARS-CoV-2. Protimikrobna sredstva in kemoterapija. Objavljeno na spletu 19. aprila 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija, prva pri človeku, zasnovana za oceno varnosti, prenašanja in farmakokinetike EIDD-2801 po peroralnem dajanju zdravim prostovoljcem. Sponzor: Ridgeback Biotherapeutics, LP. Identifikator ClinicalTrials.gov: NCT04392219. Na voljo na spletu na https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Dostop 20. aprila 2021. 

9. Vlada Združenega kraljestva 2021. Sporočilo za javnost – Prvo peroralno protivirusno zdravilo za COVID-19, Lagevrio (molnupiravir), odobreno s strani MHRA. Objavljeno 4. novembra 2021. Dostopno na spletu na https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. Novice – Pfizerjev nov kandidat za peroralno protivirusno zdravljenje COVID-19 je zmanjšal tveganje za hospitalizacijo ali smrt za 89 % v vmesni analizi faze 2/3 študije EPIC-HR. Objavljeno 05. novembra 2021. Na voljo na spletu tukaj 

11. Ledford H., 2021. Protivirusne tablete COVID: kaj znanstveniki še želijo vedeti. Razlagatelj novic o naravi. Objavljeno 10. novembra 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C., 2021. Kako je protivirusna tableta molnupiravir napredovala v lovu na zdravila COVID. Naravne novice. Objavljeno 08. oktobra 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

***