Raziskovalci so uspešno zdravili dedno izgubo sluha pri miših z uporabo majhne molekule zdravila, kar daje upanje za nove tretmaji za gluhost
Izguba sluha oz gluhost je posledica genetske dediščine pri več kot 50 odstotkih ljudi. To je najpogostejša prirojena napaka, ki lahko povzroči nerojene otroke. Za to so odgovorni dedni genetski pogoji prirojena izgubo sluha in prispevajo k več kot 50 % primerov gluhosti pri novorojenčkih in dojenčkih. Takšna izguba sluha prizadene člane v družini, saj lahko oseba podeduje mutiranega gen ali geni ali nezaželen gen, ki povzroča to izgubo. Podedovana izguba sluha, prisotna ob rojstvu, spremlja tudi druge zdravje težave, kot so težave z vidom in ravnotežjem v vsaj 30 odstotkih primerov. Tudi če potomec ne kaže motnje sluha, lahko podeduje gensko mutacijo. To pomeni, da je oseba nosilec. Nosilec neželene genske mutacije jo lahko prenese na bodoče potomce, ki bi lahko imeli izgubo sluha. Ta gluhost je večinoma neozdravljiva.
V študiji, objavljeni v Celica, znanstveniki z Univerze v Iowi in Nacionalnega inštituta za gluhost in druge komunikacijske motnje, so prvič odkrili zdravilo z majhno molekulo, ki lahko ohrani sluh pri miših, ki trpijo za dedno progresivno človeško gluhostjo. Raziskovalci so lahko delno obnovili sluh pri manjših zvočnih frekvencah in tudi rešili nekaj "čutnih lasnih celic" v notranjem ušesu. Ta študija ni le osvetlila natančen molekularni mehanizem, ki poudarja to posebno vrsto genetske gluhosti (imenovano DFNA27), ampak predlaga potencialno zdravljenje z zdravili zanjo.
Študija se je začela, ko so raziskovalci pred desetletjem poskušali analizirati genetsko osnovo te podedovane oblike gluhosti. Preučili so genetske informacije članov družine (imenovane LMG2). V tej družini je bila prevladujoča gluhost, to pomeni, da so nosili prevladujoč gen za gluhost in vsak potomec je za to vrsto gluhosti potreboval le eno kopijo okvarjenega gena od matere ali očeta. V svoji raziskavi, ki je trajala skoraj desetletje, so raziskovalci lokalizirali mutacijo, ki je povzročila gluhost, na "regijo", imenovano DFNA27. Ta regija je vključevala približno ducat genov, ki bi lahko ob spremembi povzročili izgubo sluha, zato natančna lokacija mutacije še vedno ni bila poudarjena. Kasnejši niz študij je pomagal poudariti miši Restgene (RE1 Silencing Transkripcijski faktor) in raziskovalci so odkrili, da se gen Rest pri miših uravnava z nenavadnim procesom v senzoričnih celicah ušesa, kar je izjemno pomembno za slušno funkcijo sesalca. Raziskovalci so nato začeli preučevati regijo DFNA27, saj je bilo ugotovljeno, da se človeški gen Rest nahaja samo na tem območju. Ko je bila lokacija in funkcija Restgene bolje razumljena, je bila opravljena nadaljnja analiza, da bi ugotovili, kaj bi lahko moduliralo ta gen in pomagalo izboljšati gluhost.
Restgene so nato manipulirali, da bi ustvarili model za gluhost, na katerem bi se lahko izvajali poskusi. Videli so, da so bile senzorične lasne celice uničene v notranjem ušesu miši, zaradi česar so gluhe. Podobne mutacije so bile najdene tudi v družini LMG2. Ko je bila manipulacija obrnjena, se protein REST izklopi in številni geni so se vklopili, kar je povzročilo oživitev senzoričnih lasnih celic in pomagalo mišem, da so bolje poslušale. Zato je ključ protein REST, ki ga kodira gen Rest. Ta protein običajno zavira gene z metodo, imenovano "deacetilacija histona". Raziskovalci so uporabili majhno molekulo zdravila, ki bi lahko "delovala kot stikalo" in bi lahko blokirala ta proces deacetilacije histona in tako izklopila protein REST. Izklop gena Rest je nato omogočil izgradnjo novih lasnih celic, kar je na koncu delno obnovilo sluh pri miših.
To je pomembna in relevantna študija pri analizi notranjih mehanizmov, ki opredeljujejo dedno vrsto naglušnosti. Čeprav je bila ta študija izvedena na miših, bi lahko tukaj razkrite strategije uporabili za človeškega testiranje. To je dobro izhodišče za izvedbo dodatnih študij, v katerih temeljijo majhne molekule droge lahko dokazano učinkovito pri zdravljenju gluhosti DFNA27. To študijo bi lahko potencialno razširili tudi na druge vrste progresivne izgube sluha, ki jih povzroča dedovanje geni. Genetski sledi zagotavljajo več informacij za odkrivanje novih poti za načrtovanje možnih zdravljenj izgube sluha pri ljudeh. Tudi več majhnih molekul bi lahko v prihodnosti uporabili za zdravljenje podedovane gluhosti.
***
Vir (i)
Nakano Y et al 2018. Napake v regulaciji REST, ki je odvisna od alternativnega spajanja, povzročajo gluhost. Celica.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.06.004
***
 in mice using a small molecule REST protein leading to hopes for new treatments...){kind=link}