"Hipoteza Bradykinina" pojasnjuje pretiran vnetni odziv pri COVID-19

Nov mehanizem za razlago različnih nepovezanih simptomov Covid-19 je prišel na dan z izkoriščanjem drugega najhitrejšega superračunalnika na svetu, znanega kot superračunalnik Summit v nacionalnem laboratoriju Oak Ridge v Tennesseeju. Študija je vključevala analizo 2.5 milijarde genetskih kombinacij iz 17000 genetskih vzorcev in več kot 40,000 genov, da bi bolje razumeli katastrofalno dejanje, ki ga Covid-19 deluje na človeško telo. Analiza teh genetskih kombinacij je trajala skoraj teden dni in raziskovalci so prišli do nove teorije, imenovane hipoteza bradikinina.¹, to ne pojasnjuje le nekaterih najbolj bizarnih in najrazličnejših simptomov Covid-19 ampak tudi predlaga možna zdravljenja, mnoge od njih je že odobrila FDA. 

Virus SARS-CoV-2, ki povzroča Covid-19 na splošno vstopi v telo z vezavo na receptorje ACE2 (prisotnih v izobilju v celicah nosu). Nato okuži druge organe v telesu, kot so črevesje, ledvice in srce, kjer so prisotni receptorji ACE2.  

Analize so pokazale, da je SARS-CoV-2 povzročil zvišanje ravni ACE2, hkrati pa znižal ravni ACE v pljučnih celicah.². Normalna funkcija ACE2 v človeškem telesu je zniževanje krvnega tlaka in deluje proti drugemu encimu, znanemu kot ACE (ki ima nasproten učinek). Zato mora telo za vzdrževanje normalnega krvnega tlaka uravnotežiti ravni ACE in ACE2. Povečanje ravni ACE2 in zmanjšanje ACE je povzročilo zvišanje ravni molekule, znane kot bradikinin, v celicah (imenovano "bradykinin Storm"). Dokazano je, da bradikinin povzroča bolečino in povzroči, da se krvne žile razširijo in postanejo puščajoče, kar lahko povzroči otekanje in vnetje okoliškega tkiva. 

Napačno regulacijo bradikinina nadzoruje večji sistem, imenovan renin angiotenzinski sistem (RAS), ki nadzoruje številne vidike cirkulacijskega sistema in vključuje encima ACE2 in ACE. Virus SARS-CoV-2 ob okužbi prelisiči telesne celice, da povečajo receptorje ACE, s čimer se poveča ACE2 in okužba več celic. Receptorji za bradikinin so prav tako ponovno občutljivi, telo pa tudi preneha učinkovito razgrajevati bradikinin zaradi zmanjšanja ACE, kot je navedeno zgoraj. ACE je običajno potreben za razgradnjo bradikinina. 

Poleg bradikininske nevihte so računalniške analize pokazale tudi, da se je proizvodnja hialuronske kisline povečala, encimi, ki jo razgrajujejo, pa znatno zmanjšali. To povzroči strm dvig hialuronske kisline, ki absorbira vodo in tvori hidrogel³. Uhajanje tekočine v pljuča, ki ga povzroči nevihta bradikinina, skupaj s presežkom hialuronske kisline povzroči preprečitev optimalnega vnosa kisika in sproščanja ogljikovega dioksida v pljučih hudo prizadetih Covid-19 bolniki. To pojasnjuje, zakaj so se ventilatorji izkazali za neučinkovite pri takšnih bolnikih, saj ne glede na količino kisika, ki ga zagotovite, ga pljuča ne morejo porabiti zaradi prisotnosti hidrogela v pljučih, kar povzroči končno zadušitev in smrt bolnikov. 

Hipoteza bradikinina lahko pojasni tudi srčno-žilne in nevrološke učinke Covid-19 bolniki. Nevihte z bradikininom bi lahko povzročile aritmije in nizek krvni tlak, ki se pogosto pojavljajo pri bolnikih s Covid-19. Povišane ravni bradikinina lahko povzročijo tudi razgradnjo krvno-možganske pregrade, kar povzroči vnetje in poškodbe možganov. 

Določen razred spojin, znanih kot zaviralci ACE, imajo podoben učinek na sistem RAS kot COVID-19, tako da povečanje ravni bradikinina. Zdi se, da SARS-CoV-2 deluje na podoben način kot zaviralci ACE. Zaviralci ACE povzročajo tudi dva klasična simptoma Covid-19, suh kašelj in utrujenost. Poleg tega zaviralci ACE povzročajo tudi izgubo okusa in vonja, kar opazimo tudi pri bolnikih s COVID-19. 

Če je verjeti hipotezi o bardikininu, potem so že na voljo zdravila, ki jih je odobrila FDA, ki lahko znižajo ravni bradikinina in tako olajšajo COVID-19. Ta zdravila vključujejo danazol, stanozolol in ekallantid, ki lahko zmanjšajo proizvodnjo bradikinina in lahko ustavijo nevihto bradikinina. Študija tudi opozarja na uporabo vitamina D kot zdravila, ker je vključen v sistem RAS, saj znižuje ravni spojine, znane kot REN. To bi lahko ustavilo smrtonosne nevihte z bradikininom. Vitamin D je že bil vpleten v COVID-19, kot je opisano prej⁴ kjer pomanjkanje vitamina D povzroča hude simptome COVID-19. Druga zdravila, ki jih je mogoče uporabiti, so tista, ki znižujejo raven hialuronske kisline, npr. Hymecromone, ki se lahko uporablja za zaustavitev tvorbe hidrogelov v pljučih. 

Čeprav ta študija opisuje hipotezo, ki pojasnjuje skoraj vse dosedanje simptome COVID-19, in zagotavlja enotno teorijo, ki jo je mogoče testirati z uporabo razpoložljivih zdravil, bo pravi dokaz za puding prišel s testiranjem razpoložljivih zdravil samih ali v kombinaciji v dobro zasnovana klinična preskušanja za pripravo sheme zdravljenja, ki bi vodila do možnega zdravljenja za COVID-19. 

*** 

Reference 

1. Garvin MR, Alvarez C, Miller JI, Prates ET, Walker AM et al. Mehanski model in terapevtske intervencije za COVID-19, ki vključujejo nevihto bradikinina, ki jo posreduje RAS. eLife 2020;9: e59177 DOI: https://doi.org/10.7554/ELIFE.59177  

2. Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W et al. Izbruh pljučnice, povezan z novim koronavirusom verjetnega izvora netopirjev. Narava 2020. 579: 270–273. DOI: https://doi.org/10.1038/S41586-020-2012-7 

3. Necas J, Bartosikova L, Brauner P, Kolar J. Hialuronska kislina (hialuronan): pregled. Veterinární Medicína (2008). 53:397–411. DOI: https://doi.org/10.17221/1930-VETMED 

4. Soni R., 2020. Pomanjkanje vitamina D (VDI) vodi do hudih simptomov COVID-19. Znanstveni evropski. Na voljo na spletu na http://scientificeuropean.co.uk/vitamin-d-insufficiency-vdi-leads-to-severe-covid-19-symptoms/ Dostop do 4^th September 2020. 

***