2-deoksi-D-glukoza (2-DG): potencialno primerno zdravilo proti COVID-19

2-Deoksi-D-Glukoza (2-DG), analog glukoze, ki zavira glikolizo, je v Indiji nedavno prejel dovoljenje za uporabo v sili (EUA) za zdravljenje zmernih do hudih bolnikov s COVID-19. Molekula je bila obsežno raziskana in uporabljena v kliničnih preskušanjih zaradi njenih lastnosti proti raku. Poleg uporabe kot sredstva proti raku se je pokazalo, da ima 2-DG tudi protivnetne lastnosti. Na podlagi podatkov PET skeniranja o kopičenju 2FDG (analog radiosledilnega 2-DG) v vnetih pljučih bolnikov s COVID-18 je bilo domnevno, da bi lahko 2-DG uporabili za zdravljenje hudega vnetja pljuč, ki ga povzroča virus SARS CoV-19. Nedavno je indijski regulator izdal dovoljenje za uporabo v nujnih primerih na podlagi preskušanja faze 2 (podatki niso na voljo v javni domeni). Uporaba 2-DG ima pomembne posledice v smislu izboljšanja dostopa do zdravil proti COVID-19 za okolja z omejenimi viri, zlasti glede na dejstvo, da je malo verjetno, da bodo cepiva in protivirusna zdravila na voljo zaradi visokih stroškov in omejitev ponudbe za velik delež svetovnega prebivalstva zelo kmalu. 

Molekula glukoze je že od nekdaj izbrana po naravi kot glavni vir energije za skoraj vse žive celice in vsebuje elemente, potrebne za rast in razmnoževanje celic. Vse te žive celice so podvržene presnovi glukoze (glikolizi), ki je okrepljena pri boleznih, kot so rak, virusne okužbe, starostne bolezni, nevronske bolezni, kot je epilepsija in druge. To je ustrezen primer, da se analog glukoze, znan kot 2-deoksi-D-glukoza (2-DG), uporablja kot moteča molekula za blokiranje presnove glukoze.  

2-DG je bil v krogih zadnjih 6 desetletij. Raziskave, izvedene v letih 1958-60, so pokazale, da ima 2-DG zaviralni učinek ne le na glikolizo¹ in na solidnih in presadljivih tumorjih pri miših² vendar je blagodejno vplival tudi na bolnike z rakom³. Od takrat so bile izvedene številne raziskave z uporabo 2-DG za preprečevanje raka in nastajanja tumorjev^4-7, vključno s številnimi kliničnimi preskušanji. Vendar molekula 2-DG ni ugledala luči dneva v smislu, da bi postala zdravilo, ki so ga odobrili regulativni organi. 

2-DG ne le zavira glikolizo kot analog glukoze, ampak deluje tudi analogno manozi, tako da moti N-vezano glikozilacijo. To povzroči napačno zvite beljakovine, ki vodijo do stresa ER. To omogoča uporabo 2-DG proti raku, ki raste v normoksičnih in hipoksičnih pogojih⁸. Poleg tega se je pokazalo, da 2-DG inducira avtofagijo in apoptozo v različnih vrstah tumorskih celic^{9, 10}. 2-DG ima tudi vlogo pri zaviranju razmnoževanja virusa v primeru herpesvirusa, povezanega s Kaposijevim sarkomom (KSHV), saj moti replikacijo genoma in preprečuje proizvodnjo viriona⁷. Glede na svojo vlogo proti raku se je izkazalo, da 2-DG zavira angiogenezo in metastaze. Zanimivo je, da ima 2-DG pomembno vlogo pri aktivaciji imunskega sistema. Ker ima glikozilacija pomembno vlogo pri prepoznavanju antigena s strani imunskega sistema in dejstvo, da 2-DG zavira N-vezano glikozilacijo, lahko modulira antigenost tumorskih celic. Pokazalo se je, da 2-DG poveča protitumorski odziv, ki ga povzroča etopozid, s povečanjem pridobivanja CD8 citotoksičnih T celic v tumorskih mestih^{11, 12}. 2-DG je zmanjšal tudi oksidativni stres, ki ga povzroča LPS, in poškodbe kapilar v pljučih ter zmanjšanje vnetnih citokinov¹³. Izvedena so bila številna klinična preskušanja z uporabo 2-DG kot zdravila proti raku samega in v kombinaciji z drugimi zdravili, varni odmerek pa je bil zmanjšan na 63 mg/kg. Poleg tega odmerka so opazili srčne neželene učinke, kot je podaljšanje intervala QT. Ugotovljeno je bilo, da je neprekinjena intravenska infuzija dala boljše rezultate glede učinkovitosti in manj stranskih učinkov v primerjavi z 2-DG, ki se daje peroralno. 

Lastnost 2-DG, da zavira glikolizo in posledično razmnoževanje virusa, kot je omenjeno zgoraj, skupaj z dejstvom, da imunske celice (monociti in makrofagi) v pljučih postanejo zelo glikolitične med boleznijo COVID-19^{14, 15}, ga je več skupin izkoriščalo za boj proti replikaciji SARS CoV-2 kot adjuvans pri radioterapiji z nizkimi odmerki¹⁶ ali 2-DG samostojno^{17, 18}. Samo 2-DG je bil uporabljen v dveh kliničnih preskušanjih^{17, 18}, ki ga sponzorirajo laboratoriji dr. Reddyja in INMAS, DRDO, New Delhi. 2-DG je bil izbran za preskuse na podlagi njegovega in vitro inhibicijskega potenciala proti SARS CoV-2. Eno od preskušanj je bilo preskušanje faze II, v katerem so peroralno dajali skupni odmerek 63 mg/kg/dan (45 mg/kg/dan zjutraj in 18 mg/kg/dan zvečer) za skupno 28 dni do 110. predmeti¹⁷. Z uporabo radiotracerja je 18FDG (fludeoksiglukoza) s PET (pozitronsko emisijsko tomografijo) pokazal kopičenje radioaktivno označenega 18FDG v vnetih pljučih bolnikov, ki jih je prizadel COVID-19. To je lahko posledica visoke presnovne aktivnosti, ki jo opazimo v pljučih zaradi okužbe s SARS CoV-2, prednostno kopičenje 2-DG pa lahko povzroči zaviranje glikolize, kar lahko povzroči zaviranje razmnoževanja virusa. Ta študija je bila zaključena septembra 2020. Januarja 2021 se je začelo drugo preskušanje faze III, v katerem se bo peroralno dajal odmerek 90 mg/kg/dan (45 mg/kg/dan zjutraj in 45 mg/kg/dan zvečer). za skupno 10 dni do 220 subjektov¹⁸. To sojenje naj bi bilo končano do septembra 2021. 

Vendar pa je indijski regulator odobril uporabo 2-DG za uporabo v nujnih primerih za uporabo pri zmernih do hudih bolnikih s COVID-19. Če klinična preskušanja izpolnjujejo minimalne zahtevane ravni podatkov o varnosti in učinkovitosti, bi lahko 2-DG odobrili kot zdravilo za bolnike z zmerno do hudo boleznijo COVID-19. 

Ali bi lahko 2-DG, ko je odobren kot zdravilo, postal nadomestek za protivirusna zdravila, ki se pred kratkim uporabljajo za Covid-19? Lahko ali pa tudi ne, ker so protivirusna zdravila specifična za ciljno delovanje virusa z minimalnim učinkom na sicer zdrave celice. Po drugi strani pa lahko 2-DG zaradi svojega načina delovanja nekoliko vpliva na zdrave celice. Vendar je 2-DG stroškovno učinkovitejši v primerjavi z protivirusnimi zdravili. To ima pomembne posledice v smislu izboljšanja dostopa do zdravil proti COVID-19 za okolja z omejenimi viri, zlasti glede na dejstvo, da cepiva in protivirusno zaradi visokih stroškov in omejitev dobave zdravila za velik del svetovnega prebivalstva zelo verjetno ne bodo na voljo zelo kmalu. 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

Reference:  

1. Nirenberg MW in Hogg J F. Inhibicija anaerobne glikolize pri Ehrlichovih ascitnih tumorskih celicah z 2-deoksi-D-glukozo. Cancer Res. 1958 junij;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Učinki analogov glukoze (2-deoksi-D-glukoza, 2-deoksi-D-galaktoza) na eksperimentalne tumorje. J. Natl. Cancer Inst. 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J in Burk D. Nekateri presnovni in farmakološki učinki pri bolnikih z rakom, ki so prejemali infuzije 2-deoksi-D-glukoze. J. Natl. Cancer Inst. 21, 485–494 (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V in Menon M. Učinki 2-deoksi-D-glukoze na glikolizo, kinetiko proliferacije in odziv na sevanje človeških rakavih celic. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. fiz. 11, 943–950 (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kern KA, Norton JA. Zaviranje ugotovljene rasti fibrosarkoma pri podganah z antagonistom glukoze 2-deoksi-D-glukozo. Operacija. 1987 avgust;102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. Učinki 2-deoksiglukoze na človeške celice raka dojke, občutljive na zdravila in odporne na zdravila: študije presnove toksičnosti in spektroskopije magnetne resonance. Cancer Res. 1990, februar 1;50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ Večja inhibicija celičnega cikla in citotoksičnost, ki jo povzroča 2-deoksi-D-glukoza v tumorskih celicah, zdravljenih v hipoksičnih in aerobnih pogojih. Cancer Chemother Pharmacol 53, 116–122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H, Kurtoglu M, Lampidis T J. Čudeži 2-deoksi-D-glukoze. Življenje IUBMB. 66(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. Ocena 2-deoksi-D-glukoze kot kemoterapevtskega sredstva: mehanizem celične smrti. Br J Rak 87, 805–812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA et al. Pri normoksiji 2-deoksi-D-glukoza povzroči celično smrt pri izbranih vrstah tumorjev ne z zaviranjem glikolize, temveč z motenjem v N-vezano glikozilacijo. Mol. Rak Ther. 6, 3049–3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J et al. Kombinacija inhibicije glikolize s kemoterapijo povzroči protitumorski imunski odziv. Proc. Natl. Akad. Sci. ZDA 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. Karakterizacija učinka 2-deoksi-d-glukoze (2-DG) na imunski sistem  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-deoksi-D-glukoza-(2-DG) preprečuje akutno vnetje, ki ga povzročajo patogeni, in s tem povezana toksičnost. Inovacije v staranju, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A in Azizi Z. Usmerjanje presnove glukoze za zdravljenje COVID-19. Sig Transdukt ciljna Ther 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. kodo A., sod 2020. Povišane ravni glukoze dajejo prednost okužbi s SARS-CoV-2 in odzivu monocitov prek osi, ki je odvisna od HIF-1α/glikolize. Celični metabolizem. 32(3), ŠTEVILKA 3, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Verma A et al. Kombinacijski pristop polifarmakološkega adjuvansa 2-deoksi-D-glukoze z nizko odmerno sevalno terapijo za zatiranje citokinske nevihte pri obvladovanju COVID-19. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Register kliničnih preskušanj 2021. Študija II. faze za oceno varnosti in učinkovitosti 2-deoksi-D-glukoze pri bolnikih s COVID-19 (CTRI/2020/06/025664). Na voljo na spletu na http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Register kliničnih preskušanj 2021. Naključna klinična študija z dvema skupinama zdravljenja za oceno učinkovitosti in varnosti študijskega zdravila 2-deoksi-D-glukoza s SOC v primerjavi s samo SOC pri zdravljenju zmernih do hudih bolnikov s COVID-19. (CTRI/2021/01/030231). Na voljo na spletu na http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***