Prvič je dostava genetskega materiala povzročila dediferenciacijo in razmnoževanje srčnih celic v modelu velikih živali po miokardnem infarktu. To je privedlo do izboljšanja delovanja srca.
Glede na WHO, prizadene okoli 25 milijonov ljudi po vsem svetu srčni napad. Srčni infarkt - tako imenovani miokardni infarkt – nastane zaradi nenadne blokade ene od srčnih koronarnih arterij. Srčni infarkt povzroči trajno strukturno poškodbo srca preživelega bolnika zaradi nastanka brazgotine in organ ne more premagati izgube srčna mišice. To lahko pogosto povzroči srčno popuščanje in celo smrt. Srce sesalca se lahko regenerira samo takoj po rojstvu, za razliko od rib in salamandrov, ki imajo sposobnost regeneracije svojega srca vse življenje. Celice srčne mišice ali kardiomiociti pri ljudeh odslej ne morejo replicirati in regenerirati izgubljenega tkiva. S terapijo z matičnimi celicami so poskušali regenerirati srce pri veliki živali, vendar do zdaj brez uspeha.
Pred tem je bilo ugotovljeno, da se lahko novo tkivo v srcu oblikuje z dediferenciacijo že obstoječih kardiomiocitov in proliferacijo kardiomiocitov. Omejene ravni proliferacije kardiomiocitov so opazili pri odraslih sesalcih, vključno z ljudmi, tako da se ta lastnost poveča kot potencialni način za popravilo srca.
Prejšnje študije na miših so pokazale, da je mogoče proliferacijo kardiomiocitov nadzorovati z genetsko manipulacijsko terapijo prek mikroRNA (miRNA) z uporabo razumevanja procesa zorenja kardiomiocitov. MikroRNA – majhne nekodirajoče molekule RNA – uravnavajo izražanje genov v različnih bioloških procesih. Gene terapija je eksperimentalna tehnika, ki vključuje uvedbo genetskega materiala v celice za kompenzacijo nenormalnih genov ali za izražanje ključnih proteinov(-ov) za zdravljenje ali preprečevanje bolezni. Tovor genskega materiala se dostavi z uporabo virusnih vektorjev ali prenašalcev, saj lahko okužijo celico. Adeno-povezani virusi se običajno uporabljajo, saj imajo večjo učinkovitost in zmogljivost ter so varni za dolgotrajno uporabo, ker ne povzročajo bolezni pri ljudeh. Prejšnji gensko terapijo študija na mišjem modelu je pokazala, da lahko nekatere človeške miRNA stimulirajo regeneracijo srca pri miših po miokardnem infarktu.
V novi študiji, objavljeni v Narava 8. maja raziskovalci opisujejo gensko terapijo, ki lahko spodbudi srčne celice, da se pozdravijo in regenerirajo po srčnem napadu, prvič v klinično pomembnem modelu prašičev na velikih živalih. Po miokardnem infarktu pri prašičih so raziskovalci dostavili majhen košček genskega materiala mikroRNA-199a v srce prašičev z neposrednim injiciranjem v miokardno tkivo z uporabo adeno-povezanega virusnega vektorja AAV serotip 6. Rezultati so pokazali, da se je srčna funkcija pri prašičih popolnoma popravila in obnovila. miokardni infarkt po obdobju enega meseca v primerjavi s kontrolno skupino. Skupno 25 zdravljenih živali je pokazalo pomembne izboljšave kontraktilne funkcije, povečano mišično maso in zmanjšano srčno fibrozo. Brazgotine so se zmanjšale za 50 odstotkov. Ugotovljeno je bilo, da so znane tarče miRNA-199a pri zdravljenih živalih znižane, vključno z dvema dejavnikoma poti povodnega konja, ki je pomemben regulator velikosti in rasti organov ter ima vlogo pri celični proliferaciji, apoptozi in diferenciaciji. Širjenje miRNA-199a je bilo omejeno samo na injicirano srčno mišico. Slikanje je bilo narejeno s slikanjem z magnetno resonanco srca (cMRI), z uporabo poznega povečanja gadolinija (LGE) – LGE (cMRI).
Študija poudarja pomen skrbnega odmerjanja pri tej posebni genski terapiji. Dolgotrajna, vztrajna in nenadzorovana ekspresija mikroRNA je povzročila nenadno aritmično smrt večine prašičjih subjektov, ki so bili zdravljeni. Tako sta potrebna načrtovanje in dostava umetnih miRNA, saj prenos genov, ki ga posreduje virus, morda ne bo mogel učinkovito doseči želenega namena.
Trenutna študija kaže, da lahko dajanje učinkovitega "genetskega zdravila" povzroči dediferenciacijo in proliferacijo kardiomiocitov, s čimer spodbudi popravilo srca pri modelu velikih živali - tukaj prašiča, ki ima anatomijo in fiziologijo srca podobno kot pri ljudeh. Odmerek bi bil kritičnega pomena. Študija krepi privlačnost miRNA kot genetskih orodij zaradi njihove sposobnosti uravnavanja in nadzora ravni več genov hkrati. Študija bo kmalu prešla v klinična preskušanja. S to terapijo bi lahko razvili nova in učinkovita zdravljenja hudih srčno-žilnih bolezni.
***
{Izvirno raziskovalno nalogo lahko preberete s klikom na spodnjo povezavo DOI na seznamu citiranih virov}
Vir (i)
1. Gabisonia K. et al. 2019. Terapija z mikroRNA stimulira nenadzorovano popravilo srca po miokardnem infarktu pri prašičih. Narava. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1191-6
2. Eulalio A. et al. 2012. Funkcionalni pregled identificira miRNA, ki povzročajo regeneracijo srca. Narava. 492. https://doi.org/10.1038/nature11739
