Raziskovalci so zgradili veliko virtualno knjižnico za priklop, ki bi pomagala pri hitrem odkrivanju novih zdravil in zdravil
Za razvoj novih zdravil in zdravil za bolezni je možen način 'pregled' velikega števila terapevtskih molekul in ustvarjanje 'sink'. Odkrivanje drog je dolg in zahteven proces. Za pospešitev procesa odkrivanja novega zdravila farmacevtska podjetja na splošno uporabljajo jedrne strukture (imenovane odri) že znanih drogom podobnih molekul, saj je raziskovanje nove molekule naporno in drago.
Pristop odkrivanja zdravil, ki temelji na strukturi
Sledi računalniško modeliranje virtual ali silikon priklop kemičnih spojin na ciljni protein je obetaven alternativni pristop za pospešitev zdravila Odkritje in zmanjšati laboratorijske stroške. Molekularno spajanje je zdaj sestavni del računalniško podprte strukture oblikovanje zdravil. Na voljo je veliko programov, kot sta AutoDock in DOCK, ki lahko samostojno izvajajo priklop v računalniških sistemih z visoko konfiguracijo. 3-D makromolekularna struktura ciljnega receptorja je vzeta bodisi z eksperimentalno metodo, kot je rentgenska kristalografija, bodisi z silikon homološko modeliranje. ZINC je prosto dostopna odprtokodna baza podatkov s komercialno dostopnimi 230 milijoni spojin v prenosljivem 3D formatu, ki se lahko uporablja za molekularno združitev in virtualni pregled. Po priklopu je mogoče molekule vizualno analizirati, kako dobro se priklopijo na receptorski protein. Ta analiza vključuje njihove izračunane vezne energije in njihove 3D konformacije. Interakcija med spojino in ciljnim proteinom lahko zagotovi informacije o farmakoloških lastnostih te molekule. Računalniško modeliranje in povezovanje zagotavljata priložnost za pregledovanje velikega števila molekul, preden se nadaljuje v mokri laboratorij, kar zmanjšuje vire, saj je treba vzpostaviti samo enkratno računalniško infrastrukturo.
Gradnja in uporaba velike knjižnice za priklop in silico
V novi študiji, objavljeni v Narava, Raziskovalci so analizirali strukturno navidezno priklop knjižnice, ki vsebuje osupljivih 170 milijonov molekul. Ta knjižnica temelji na prejšnji študiji, ki je uporabila metodo priklopa, ki temelji na virtualni strukturi, da bi razumela učinke antipsihotičnega zdravila in priklopa LSD na njihove receptorje. Ta študija je pripomogla k uspešnemu oblikovanju zdravila proti bolečinam, ki lahko selektivno veže analgetik brez stranskih učinkov morfija.
Znano je, da obstajajo milijoni različnih molekul, podobnih drogam, vendar so nedostopne zaradi omejitev, s katerimi se soočajo pri gradnji molekularnih knjižnic. Tehnika navideznega priklopa lahko pokaže lažne pozitivne rezultate, imenovane "vabe", ki so lahko dobro pritrjene silikon vendar ne bi mogli doseči podobnega rezultata pri laboratorijskih preiskavah in so lahko biološko neaktivni. Da bi premagali ta scenarij, so se raziskovalci osredotočili na molekule, ki so bile iz dobro označenih in razumljenih 130 kemičnih reakcij z uporabo 70,000 različnih kemičnih gradnikov. Knjižnica je zelo raznolika, saj predstavlja 10.7 milijona odrov, ki niso bili del nobene druge knjižnice. Te spojine so bile simulirane na računalniku, kar je prispevalo k rasti knjižnice in omejilo prisotnost vab.
Raziskovalci so izvedli poskuse priklopa z uporabo rentgenskih kristalnih struktur dveh receptorjev, najprej dopaminskega receptorja D4 – pomembnega proteina, ki spada v družino receptorjev, povezanih z G proteinom, ki izvaja delovanje dopamina – možganskega kemičnega prenašalca. Domneva se, da ima receptor D4 osrednjo vlogo pri kogniciji in drugih funkcijah možganov, ki so prizadete med duševno boleznijo. Drugič, izvedli so priklop na encim AmpC, ki je glavni vzrok odpornosti nekaterih antibiotikov in ga je težko blokirati. Najboljših 549 molekul iz priklopa receptorja D4 in top 44 iz encima AmpC je bilo uvrščenih v ožji izbor, sintetiziranih in testiranih v laboratoriju. Rezultati so pokazali, da se več molekul močno in specifično veže na receptor D4 (ne pa na receptorje D2 in D3, ki sta tesno povezana z D4). Ena molekula, močno vezivo encima AmpC, je bila do zdaj neznana. Rezultati priklopa so kazali na rezultate testiranja v biološkem testu.
Knjižnica, uporabljena v trenutni študiji, je velika in raznolika, zato so bili rezultati robustni in jasni, ki potrjujejo, da lahko virtualna povezava z velikimi knjižnicami bolje napoveduje in tako prekaša več študij z uporabo manjših knjižnic. Spojine, uporabljene v tej študiji, so prosto dostopne v knjižnici CINC, ki se širi in naj bi do leta 1 narasla na 2020 milijardo. Postopek prvega odkrivanja svinca in nato njegovega oblikovanja v zdravilo ostaja izziv, vendar večja knjižnica bo zagotovil dostop do novejših kemičnih spojin, kar lahko privede do presenetljivih ugotovitev. Ta študija prikazuje v silikonu računalniško modeliranje in povezovanje z uporabo močnih knjižnic kot obetavnega pristopa za odkrivanje novih potencialnih terapevtskih spojin za različne bolezni.
***
{Izvirno raziskovalno nalogo lahko preberete s klikom na spodnjo povezavo DOI na seznamu citiranih virov}
Vir (i)
1. Lyu J et al. 2019. Priklop izjemno velike knjižnice za odkrivanje novih kemotipov. Narava.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T in Irwin JJ 2015. CINK 15 – Ligand Discovery za vsakogar. J. Chem. Inf. model.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
