LZTFL1: Ugotovljen gen z visokim tveganjem za COVID-19, ki je skupen prebivalcem Južne Azije

Ekspresija LZTFL1 povzroča visoke ravni TMPRSS2 z zaviranjem EMT (epitelijski mezenhimski prehod), razvojnega odziva, ki sodeluje pri celjenju ran in okrevanju po Bolezen. Na podoben način kot TMPRSS2 LZTFL1 predstavlja potencial drog tarča, ki jo je mogoče uporabiti za razvoj novih zdravil proti Covid-19. 

Covid-19 Bolezen je povzročil opustošenje med milijoni ljudi po vsem svetu, kar je vodilo v milijone smrti po vsem svetu in povzročilo ustavitev gospodarstev večine držav. Raziskovalne študije v zadnjih 2 letih so vodile do znatnega napredka v razumevanju bolezni, kar je pripeljalo do identifikacije tarč zdravil za razvoj zdravila za Covid-19 in razvoj učinkovitih cepiv za preprečevanje nadaljnjega širjenja bolezni. Vendar pa še vedno ne moremo v celoti razumeti bolezni, ki jo povzroča SARS-CoV-2, nadaljnje študije pa so nujne in potekajo, da bi bolje razumeli naše znanje o COVID-19. 

V raziskovalnem članku, objavljenem včeraj v Nature Genetics, so raziskovalci identificirali gen LZTFL1 (transkripcijski faktor levcinske zadrge, kot je 1), ki je lahko vpleten v povzročanje hudih Covid-19 bolezen pri ljudeh južnoazijskega porekla. To je bilo omogočeno z izvedbo GWAS (študije asociacij na celotnem genomu), ki so uporabljale tako računalniške kot mokre laboratorijske poskuse in opredelile regijo človeškega kromosoma 3p21.31 kot najmočnejšo povezavo in dajejo dovzetnost za okužbo s COVID-19¹. Genetska variacija genov, prisotnih v lokusu 3p21.31, predstavlja dvakratno povečano tveganje za respiratorno odpoved zaradi COVID-19². Poleg tega genetske variacije v genih v tem kromosomskem lokusu nosi več kot 60 % posameznikov z južnoazijskim poreklom (SAS), v primerjavi s 15 % skupin evropskih prednikov (EUR). To je lahko eden od razlogov za razlago stalne visoke dovzetnosti za okužbe in višje stopnje umrljivosti te populacije v državah, kot je Združeno kraljestvo.^3,4. 

LZTFL1 je en tak gen, povezan z lokusom 3p21.31 in njegova nenormalno visoka ekspresija, ki jo povzroča interakcija ojačevalca rs1773054 s promotorjem LZTFL1, ima resne posledice pri bolezni COVID-19, zaradi česar so posamezniki zelo dovzetni in povzročajo bolezen z veliko resnostjo. Povečana ekspresija LZTF1 zavira EMT (epitelni mezenhimski prehod)⁵, razvojna pot, ki se aktivira z virusnim odzivom in igra pomembno vlogo pri prirojenem imunskem odzivu in pri okrevanju po okužbi. Zmanjšana ekspresija LZTFL1 spodbuja EMT⁶ povzroča proliferacijo epitelijskih celic, da popravi poškodovana tkiva in s tem premaga bolezen. V kontekstu virusne okužbe SARS-CoV-2 EMT vodi tudi do deregulacije receptorja ACE2 in TMPRSS2 (proteaze serinske membrane tipa 2), ki zavira vstop virusa v pljučne epitelijske celice. Nasprotno pa zaviranje EMT, ki ga povzročajo povečane ravni LZTFL1, vodi do povečanih ravni ACE2 in TMPRSS2, kar spodbuja vstop virusa in povzroča hudo bolezen COVID-19. Potrebne so nadaljnje študije, da bi pridobili več vpogleda v vlogo in interakcijo poti EMT z LZTFL1 v kontekstu povzročanja pljučne bolezni. 

Nedavno smo razpravljali o pomenu TMPRSS2 kot potencialne tarče zdravila in razvoju MM3122, novega kandidata za zdravilo za zdravljenje COVID-19.⁷. Višja ekspresija LZTFL1 povzroča tudi visoke ravni TMPRSS2 z zaviranjem EMT⁸. Na podoben način kot TMPRSS2, LZTFL1 predstavlja tudi potencialno tarčo zdravil, ki se lahko uporabijo za razvoj novih zdravil proti COVID-19.  

*** 

Reference: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. Identifikacija LZTFL1 kot kandidata za efektorski gen na mestu tveganja za COVID-19. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. Genomska študija povezave hudega COVID-19 z odpovedjo dihanja. N. Engl. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. Etnične razlike v umrljivosti zaradi COVID-19 med prvima dvema valoma pandemije koronavirusa: kohortna študija po vsej državi z 29 milijoni odraslih v Angliji. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Popravek: COVID-19 v kritični oskrbi: epidemiologija prvega vala epidemije v Angliji, Walesu in Severni Irski. Intensive Care Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Osnove epitelijsko-mezenhimskega prehoda. J. Clin. Naložite. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1 zavira tumorigenezo pljuč z ohranjanjem diferenciacije pljučnih epitelijskih celic. Oncogene 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: vodilni kandidat za novo protivirusno zdravilo za COVID-19. Znanstveni evropski. Objavljeno 1. novembra 2021. Dostopno na spletu na http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. Tumorsko supresivne funkcije transkripcijskega faktorja levcinske zadrge 1. Rak Res. 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***