Raziskovalci so odkrili način, kako lahko oblikujejo učinkovita zdravila tako, da spojini dajo pravilno 3D orientacijo, kar je pomembno za biološka dejavnost.
Napredek v zdravstvenem varstvu je odvisen od razumevanja biologije a Bolezen, razvoj tehnik in zdravil za pravilno diagnozo in končno tudi zdravljenje bolezni. Po mnogih desetletjih raziskav so znanstveniki pridobili razumevanje kompleksnih mehanizmov, ki so vpleteni v določeno bolezen, kar je vodilo do številnih novih odkritij. Še vedno pa se soočamo s številnimi izzivi, ko gre za iskanje in razvoj novega zdravila, ki bi ponudilo nov način zdravljenja. Še vedno nimamo št zdravila ali metode za boj proti številnim boleznim. Pot od prvega odkritja potencialnega zdravila do njegovega razvoja ni samo zapletena, dolgotrajna in draga, ampak včasih celo po letih študija pride do slabih rezultatov in vse trdo delo je zaman.
Na podlagi strukture oblikovanje zdravil je zdaj potencialno področje, na katerem je bil dosežen uspeh za nova zdravila. To je bilo mogoče zaradi množičnih in naraščajočih genomskih, proteomskih in strukturnih informacij, ki so na voljo ljudem. Te informacije so omogočile prepoznavanje novih ciljev in raziskovanje interakcij med zdravili in njihovimi cilji za odkrivanje zdravil. Rentgenska kristalografija in bioinformatika sta omogočili številne strukturne informacije o drog tarče. Kljub temu napredku je pomemben izziv pri odkrivanju zdravil zmožnost nadzora tridimenzionalne (3D) strukture molekul – potencialnih zdravil – z majhno natančnostjo. Takšne omejitve so resna omejitev pri odkrivanju novih zdravil.
V študiji, objavljeni v Znanost, skupina, ki jo vodijo raziskovalci v Graduate Center City University of New York, je zasnovala način, ki omogoča hitrejše in zanesljivejše spreminjanje 3D strukture kemičnih molekul med postopkom odkrivanja zdravil. Ekipa je gradila na delu žlahtnega nagrajenca Akire Suzukija, kemika, ki je razvil reakcije navzkrižnega spajanja, ki so pokazale, da se lahko dva ogljikova atoma povežeta s paladijevimi katalizatorji, in za to posebno delo je prejel žlahtno nagrado. Njegovo prvotno odkritje je raziskovalcem omogočilo, da so hitreje zgradili in sintetizirali nove kandidate za zdravila, vendar je bilo omejeno le na izdelavo ravnih 2D molekul. Te nove molekule so bile uspešno uporabljene za aplikacije v medicini ali industriji, vendar Suzukijeve metode ni bilo mogoče uporabiti za manipuliranje s 3D strukturo molekule med procesom načrtovanja in razvoja novega zdravila.
Večina bioloških spojin, ki se uporabljajo na področju medicine, so kiralne molekule, kar pomeni, da sta dve molekuli zrcalni podobi ena druge, čeprav imata lahko enako 2D strukturo – kot desna in leva roka. Takšne zrcalne molekule bodo imele drugačen biološki učinek in odziv v telesu. Ena zrcalna slika bi lahko bila zdravstveno koristna, druga pa bi lahko imela škodljiv učinek. Odličen primer tega je tragedija talidomida v 1950. in 1960. letih prejšnjega stoletja, ko so zdravilo talidomid predpisovali nosečnicam kot pomirjevalo v obliki obeh zrcalnih podob, ena zrcalna slika je bila uporabna, druga pa je povzročila uničujoče prirojene okvare pri rojenih dojenčkih. tistim ženskam, ki so zaužile napačno drogo. Ta scenarij daje pomen nadzoru poravnave posameznih atomov, ki sestavljajo 3D strukturo molekule. Čeprav se Suzukijeve reakcije navzkrižnega spajanja rutinsko uporabljajo pri odkrivanju zdravil, je treba vrzel še zapolniti pri manipulaciji 3D strukture molekul.
Ta študija je bila namenjena doseganju nadzora, ki bi pomagal pri selektivnem oblikovanju zrcalnih podob molekule. Raziskovalci so zasnovali metodo za natančno orientacijo molekul znotraj njihovih 3D struktur. Prvi so razvili statistične metode, ki napovedujejo izid kemijskega procesa. Nato so bili ti modeli uporabljeni za razvoj ustreznih pogojev, v katerih bi lahko nadzorovali 3D molekularno strukturo. Med reakcijo navzkrižne sklopitve, katalizirano s paladijem, se dodajo različni fosfinski dodatki, ki vplivajo na končno 3D geometrijo produkta navzkrižne sklopitve, zato je bilo razumevanje tega procesa ključnega pomena. Končni cilj je bil ohraniti 3D orientacijo začetne molekule ali jo obrniti, da bi ustvarili njeno zrcalno sliko. Metodologija bi morala 'selektivno' ohraniti ali obrniti geometrijo molekule.
Ta tehnika lahko pomaga raziskovalcem ustvariti knjižnice strukturno raznolikih novih spojin, hkrati pa lahko nadzorujejo 3D strukturo ali arhitekturo teh spojin. To bo omogočilo hitrejše in učinkovitejše odkrivanje in načrtovanje novih zdravil in zdravil. Odkrivanje in oblikovanje zdravil na podlagi strukture ima neizkoriščen potencial, ki ga je mogoče uporabiti za odkrivanje novih zdravil. Ko je zdravilo odkrito, je še dolga pot od laboratorijskih do preskušanj na živalih in končno do kliničnih preskušanj na ljudeh šele po katerih je zdravilo na voljo na trgu. Trenutna študija zagotavlja močno podlago in primerno izhodišče za proces odkrivanja zdravil.
***
{Izvirno raziskovalno nalogo lahko preberete s klikom na spodnjo povezavo DOI na seznamu citiranih virov}
Vir (i)
Zhao S et al. 2018. Enantiodivergentna Pd-katalizirana tvorba C–C vezi, omogočena s parametrizacijo liganda. Znanost. https://doi.org/10.1126/science.aat2299
***
