Cobenfy (znan tudi kot KarXT), kombinacija zdravil ksanomelina in trospijevega klorida, je bila raziskana kot učinkovita pri zdravljenju shizofrenije, FDA pa jo je septembra 2024 odobrila kot antipsihotik.1. Vendar je to popolnoma nova vrsta zdravljenja shizofrenije, saj so vsa prejšnja zdravila antagonisti dopaminskega receptorja (imenovanega tipični antipsihotiki), D2, in serotoninskega receptorja (imenovanega atipični antipsihotik), 5-HT2A2; ker je ksanomelin agonist acetilholinskih muskarinskih receptorjev za podtipa M1 in M43 trospijev klorid pa je antagonist acetilholinskih muskarinskih receptorjev za podtipe M1, M2 in M3.4. To je torej novo zdravljenje shizofrenije in pojasnjuje verjetnost, da morda obstajajo nekatera neuporabljena farmakološka sredstva, ki bi lahko vključevala ciljanje na acetilholinske muskarinske receptorje za zdravljenje shizofrenije ali psihoze na splošno.
Shizofrenija je psihiatrična motnja, za katero so značilni psihotični simptomi, kot so blodnje, halucinacije in pomanjkanje motivacije. Predlaga se, da se to uravnava predvsem prek dopaminergičnega sistema in potencialno vključuje tudi serotonergični sistem5. Vendar pa je znano, da acetilholinski muskarinski receptorji močno vplivajo na dopaminske nevrone, kar vpliva na njihovo sproščanje dopamina v nevronskih sinapsah in postsinaptične učinke6. Zaradi tega mehanizma naj bi imel predhodni antipsihotik, klozapin, ki nasprotuje serotoninskim in dopaminskim receptorjem, ugoden profil neželenih učinkov v nasprotju z drugimi antipsihotiki zaradi antagonizma receptorjev M1 za acetilholin5.
V treh kliničnih randomiziranih s placebom nadzorovanih preskušanjih so kombinacijo zdravil uporabljali kot monoterapijo za zdravljenje bolnikov s shizofrenijo, ki so imeli akutno poslabšanje psihoze, pri čemer so preskušanja trajala 5 tednov.7. Kombinacija zdravil je znatno prekašala placebo pri zdravljenju simptomov shizofrenije, merjeno s PANSS (Lestvica pozitivnega in negativnega sindroma) v kliničnih preskušanjih, zlasti v zvezi z negativnimi simptomi, kot so pomanjkanje motivacije in komunikacijski primanjkljaji, kar nakazuje, da gre za učinkovito antipsihotično zdravljenje.7.
Klinično dokazane koristi ciljanja na holinergični sistem za zdravljenje shizofrenije in psihoz kažejo na potencial za nova zdravljenja teh psihiatričnih motenj, ki imajo lahko ugoden profil neželenih učinkov v primerjavi s tipičnimi antipsihotiki.
***
Reference
- Sporočilo za javnost FDA – FDA odobri zdravilo z novim mehanizmom delovanja za zdravljenje shizofrenije. Objavljeno 26. septembra 2024. Na voljo na https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-drug-new-mechanism-action-treatment-schizophrenia
- Chokhawala K, Stevens L. Antipsihotična zdravila. [Posodobljeno 2023. februarja 26]. V: StatPearls [Internet]. Otok zakladov (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Na voljo pri: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519503/
- ksanomelin. Science Direct. Na voljo na https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/xanomeline
- Rovner, ES Trospijev klorid pri zdravljenju čezmerno aktivnega sečnega mehurja. Droge 64, 2433–2446 (2004). https://doi.org/10.2165/00003495-200464210-00005
- McCutcheon, Robert A. et al. Shizofrenija, dopamin in striatum: od biologije do simptomov. Trendi v nevroznanostih, zvezek 42, številka 3, 205 – 220. DOI: DOI: https://doi.org/10.1016/j.tins.2018.12.004
- Threlfell1 S. in Cragg SJ, 2011. Signalizacija dopamina v dorzalnem in ventralnem striatumu: dinamična vloga holinergičnih internevronov. Spredaj. Syst. Neurosci., 03. marec 2011. Zvezek 5 – 2011. DOI: https://doi.org/10.3389/fnsys.2011.00011
- Horan WP, sod 2024. Učinkovitost KarXT na negativne simptome pri akutni shizofreniji: post hoc analiza združenih podatkov iz 3 preskušanj. Raziskave shizofrenije. Zvezek 274, december 2024, strani 57–65. DOI: https://doi.org/10.1016/j.schres.2024.08.001
***