Nov pristop k "preurejanju" obstoječih zdravil za COVID-19

Kombinacija biološkega in računalniškega pristopa za preučevanje interakcij beljakovin in beljakovin (PPI) med virusnimi in gostiteljskimi beljakovinami, da bi identificirali in ponovno namenili zdravila za učinkovito zdravljenje COVID-19 in morda tudi drugih okužb.

Običajne strategije za boj proti virusnim okužbam vključujejo načrtovanje protivirusnih zdravil in razvoj cepiv. V trenutni krizi brez primere se svet sooča zaradi Covid-19 ki jo povzroča SARS-CoV-2 virus, se zdijo rezultati obeh zgornjih pristopov precej oddaljeni, da bi prinesli kakršne koli upajoče rezultate.

Skupina mednarodnih raziskovalcev je pred kratkim (1) sprejela nov pristop (ki temelji na interakciji virusov z gostitelji) za "preoblikovanje" obstoječih zdravil z identifikacijo novih zdravil v razvoju, ki bi lahko pomagali pri učinkovitem boju proti okužbi s COVID-19. Da bi razumeli, kako SARS-CoV-2 komunicira z ljudmi, so raziskovalci uporabili kombinacijo bioloških in računalniških tehnik, da bi ustvarili "zemljevid" človeških beljakovin, s katerimi virusni proteini sodelujejo in jih uporabljajo za povzročitev okužbe pri ljudeh. Raziskovalci so uspeli identificirati več kot 300 človeških beljakovin, ki medsebojno delujejo s 26 virusnimi beljakovinami, uporabljenimi v študiji (2). Naslednji korak je bil ugotoviti, katera od obstoječih zdravil in tistih, ki so v razvoju, bi lahko bila »prenamenjena” za zdravljenje okužbe s COVID-19 s ciljanjem na te človeške beljakovine.

Raziskava je privedla do identifikacije dveh razredov zdravil, ki bi lahko učinkovito zdravila in zmanjšala bolezen COVID-19: zaviralce prevajanja beljakovin, vključno z zotatifinom in ternatin-4/plitidepsinom, ter zdravila, ki so odgovorna za modulacijo proteinov receptorjev Sigma1 in Sigma 2 znotraj celica, vključno s progesteronom, PB28, PD-144418, hidroksiklorokinom, antipsihotiki haloperidolom in kloperazinom, siramezinom, antidepresivom in zdravilom proti anksioznosti ter antihistaminikom klemastin in kloperastin.

Od zaviralcev prevajanja beljakovin je bil najmočnejši protivirusni učinek in vitro proti COVID-19 opažen pri zotatifinu, ki je trenutno v kliničnih preskušanjih za raka, in ternatinu-4/plitidepsinu, ki je bil odobren s strani FDA za zdravljenje multiplega mieloma.

Med zdravili, ki modulirajo receptorje Sigma1 in Sigma2, je antipsihotik haloperidol, ki se uporablja za zdravljenje shizofrenije, pokazal protivirusno aktivnost proti SARS-CoV-2. Protivirusno delovanje sta pokazala tudi dva močna antihistaminika, klemastin in kloperastin, tako kot PB28. Protivirusni učinek, ki ga kaže PB28, je bil približno 20-krat večji od hidroksiklorokina. Hidroksiklorokin je po drugi strani pokazal, da se poleg ciljanja na receptorje Sigma1 in -2 veže tudi na protein, znan kot hERG, znan po uravnavanju električne aktivnosti v srcu. Ti rezultati bi lahko pomagali razložiti možna tveganja, povezana z uporabo hidroksiklorokina in njegovih derivatov kot možne terapije za COVID-19.

Čeprav so zgoraj omenjene študije in vitro dale obetavne rezultate, bo 'dokaz pudinga' odvisen od tega, kako se te potencialne molekule zdravil obnesejo v kliničnih preskušanjih in bodo kmalu vodile do odobrenega zdravljenja za COVID-19. Edinstvenost študije je v tem, da razširja naše znanje o našem osnovnem razumevanju, kako virus komunicira z gostiteljem, kar vodi do identifikacije človeških beljakovin, ki medsebojno delujejo z virusnimi beljakovinami, in odkrivanja spojin, ki jih sicer ne bi bilo očitno za študij v virusnem okolju.

Te informacije, razkrite v tej študiji, niso samo pomagale znanstvenikom, da hitro prepoznajo obetavne kandidate za zdravila za nadaljevanje kliničnih preskušanj, temveč jih je mogoče uporabiti za razumevanje in predvidevanje učinka zdravljenja, ki se že izvaja v kliniki, in se lahko razširi tudi za odkrivanje zdravil proti drugim. virusne in nevirusne bolezni.

***

Reference:

1. Institut Pasteur, 2020. Razkrivanje, kako SARS-COV-2 ugrabi človeške celice; Opozarja na zdravila, ki imajo potencial za boj proti COVID-19, in zdravilo, ki pomaga pri njegovi nalezljivi rasti. SPOROČILO ZA JAVNOST Objavljeno 30. aprila 2020. Dostopno na spletu na https://www.pasteur.fr/en/research-journal/press-documents/revealing-how-sars-cov-2-hijacks-human-cells-points-drugs-potential-fight-covid-19-and-drug-aids-its Dostop 06. maja 2020.

2. Gordon, DE et al. 2020. Zemljevid interakcije beljakovin SARS-CoV-2 razkriva cilje za ponovno uporabo zdravil. Narava (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9

***